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Cell Metab | 线粒体缺陷也能“自愈”？梁超/张汕等揭示线粒体超复合物的保护机制

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-01-15 08:38

正文

线粒体是细胞内的“能量工厂”，通过氧化磷酸化（OXPHOS）过程产生三磷酸腺苷（ATP），为生命活动提供能量。在这一过程中，线粒体电子传递链（ETC）起着至关重要的作用。ETC由四个主要复合物（I-IV）以及ATP合酶（复合物V）组成，它们协同作用，将电子从营养分子转移到氧，同时推动质子跨线粒体内膜的转运，从而为ATP的合成提供动力。这一过程的高效性和精确性，是细胞正常运作的基础。

除了以独立复合物的形式存在，ETC的各复合物还能组装为更复杂的高级结构——超复合物（SCs）。这些结构不仅优化了电子传递效率，还被认为在减少活性氧（ROS）生成、稳定线粒体内膜结构和维持线粒体功能上扮演了关键角色。然而，关于SCs的确切生物学功能以及它们形成的调控机制，科学界仍存在分歧。例如，部分研究认为SCs是提高线粒体效率的“工具”，而另一些研究则认为它们仅是复合物的偶然性排列。近年来，随着高分辨率冷冻电镜的应用，多种呼吸链超复合物的结构得以解析，但超复合体的装配调控机制和与各种生理病理状态的关联仍未被完全揭示。

线粒体呼吸缺陷是多种疾病的共同特征。例如，在代谢性疾病（如糖尿病）、神经退行性疾病（如帕金森病和阿尔茨海默病）和心血管疾病（如缺血性心力衰竭）中，线粒体功能通常受到严重影响。这些病理状态表现为ATP生成不足、ROS水平升高以及细胞代谢紊乱，这些问题最终导致细胞死亡和组织损伤。然而，目前尚无针对线粒体功能缺陷的有效治疗手段，因此探索新的分子调控机制，改善线粒体功能成为当前研究的关键方向。

近日，来自杜克-新加坡国立大学医学院的Lena Ho作为通讯作者在Cell Metabolism期刊发表题为Formation of I2+III2 supercomplex rescues respiratory chain defects（超复合物I2+III2 挽救呼吸链缺陷）的文章。

在这项研究中，来自8个国家的研究团队合作揭示了一种特殊的超大超复合物（SC-XL）的形成及其保护作用（图1）。通过对哺乳动物ETC 复合物III（CIII）生物合成的遗传扰动，研究发现SC-XL的形成被显著激活。使用冷冻电镜解析技术，团队确定了SC-XL的精细结构（I2+III2），分辨率达到3.7 Å。研究进一步表明，SC-XL通过增加线粒体嵴密度、减少CIII诱导的ROS生成并维持正常呼吸功能，在CIII活性下降高达70%的情况下，成功抵抗了其对线粒体功能的不良影响。

图1. 呼吸链超复合体挽救呼吸链缺陷的分子机制

此外，SC-XL的形成还与代谢调控密切相关。研究发现，SC-XL能促进脂肪酸氧化并在缺血性心力衰竭的小鼠模型中显著保护心肌免于损伤。这一发现凸显了SC-XL的多功能性：不仅在生理状态下发挥作用，在病理条件下也展现出了显著的保护潜力。相反，当通过突变破坏SC-XL形成的关键接触位点时，呼吸功能迅速崩溃，进一步证明了SC-XL在维持线粒体功能中的核心作用。

研究的另一个重要发现是，哺乳动物ETC展现出强大的适应性和可塑性。在面临功能扰动时，线粒体通过形成SC-XL等适应性蛋白复合体，缓冲功能缺陷，维持细胞代谢稳态。这种适应能力为我们理解线粒体如何应对压力和损伤提供了新视角。

未来，SC-XL的研究或许能够催生全新的治疗策略。通过调控SC-XL的形成，可以有效改善线粒体功能障碍性疾病的病理状态，为代谢性疾病、心血管疾病甚至神经退行性疾病提供新的治疗思路。这项研究不仅深化了我们对线粒体适应性调控机制的理解，还为开发针对线粒体功能缺陷的干预手段提供了重要启示。

上述研究的通讯作者是杜克-新加坡国立大学医学院的Lena Ho。共同第一作者是杜克-新加坡国立大学医学院的梁超博士，加州大学Davis分校的 Abhilash Padavannil博士和现任浙江大学医学院研究员的张汕博士。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00457-1

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