Targeting P4HA1 promotes CD8+ T cell progenitor expansion toward immune memory and systemic anti-tumor immunity
(Cancer Cell, IF: 48.8)
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Shijun Ma, Li-Teng Ong, Zemin Jiang, Wee Chyan Lee, Puay Leng Lee, Mubaraka Yusuf, Henrik J. Ditze, Yulan Wang, Qingfeng Chen, Wenyu Wang, Xiaojian Wu, Ern Yu Tan, and Qiang Yu
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CORRESPONDENCE TO: yuq@gis.a-star.edu.sg
Successful immunotherapy relies on both intratumoral and systemic immunity, which is yet to be achieved for most patients with cancer. Here, we identify P4HA1, encoding prolyl 4-hydroxylase 1, as a crucial regulator of CD8+ T cell differentiation strongly upregulated in tumor-draining lymph nodes (TDLNs) and hypoxic tumor microenvironment. P4HA1 accumulates in mitochondria, disrupting the tricarboxylic acid (TCA) cycle through aberrant a-ketoglutarate and succinate metabolism, promoting mitochondria unfitness and exhaustion while suppressing progenitor expansion. Targeting P4HA1 enhances both adoptive and endogenous TCF1+ CD8+ T progenitor expansion while mitigating the development of exhaustion in the tumor, TDLN, and blood, enabling a notable and durable systemic anti-cancer immunity. We propose that P4HA1 induction in CD8+ T cells in cancer orchestrates an immune-escape program, offering a T cell-directed target for system immunotherapy in solid tumors.
成功的免疫治疗依赖于肿瘤内免疫和全身性免疫的协同作用，但目前大多数癌症患者尚未能实现这一目标。在本研究中，我们确定了编码脯氨酸4-羟化酶1的基因P4HA1是调控CD8+ T细胞分化的关键因子，并且在肿瘤引流淋巴结（TDLNs）和缺氧的肿瘤微环境中显著上调。P4HA1在线粒体中积累，扰乱三羧酸循环（TCA），导致异常的α-酮戊二酸和琥珀酸代谢，进而诱导线粒体功能失调和T细胞耗竭，同时抑制前体细胞扩增。靶向P4HA1可增强适应性和内源性TCF1+ CD8+ T前体细胞的增殖，同时减缓肿瘤、肿瘤引流淋巴结和血液中的T细胞耗竭，最终实现显著且持久的全身性抗癌免疫。我们提出，癌症中CD8+ T细胞的P4HA1表达诱导了一个免疫逃逸程序，提供了一个针对实体肿瘤的T细胞导向免疫治疗的新靶点。
这篇文章的重点在于研究
P4HA1（脯氨酰4-羟化酶亚基1）
在调控
CD8+ T细胞
分化中的作用，以及其对免疫记忆和系统性抗肿瘤免疫的潜在影响。以下是主要内容的总结：
研究背景
• 肿瘤微环境（TME）中的低氧条件和慢性抗原刺激导致
CD8+ T细胞
终末分化为耗竭状态（
exhaustion）。
• P4HA1 是一种代谢相关酶，在 TME 中被上调，与 CD8+ T细胞的耗竭和肿瘤进展相关。
• 探讨 P4HA1 如何通过影响
三羧酸循环（
TCA cycle）
代谢和线粒体功能，促进
CD8+ T细胞的耗竭。
• 验证通过靶向 P4HA1 是否可以扩大 CD8+ T细胞祖细胞（progenitor）的群体，从而增强抗肿瘤免疫。
研究结果
• P4HA1 在 CD8+ T细胞激活和耗竭过程中显著上调，尤其是在低氧条件下。
• P4HA1 的上调独立于 HIF1α（低氧诱导因子1α）。
• P4HA1 积累于线粒体，破坏 TCA 循环中的代谢平衡，导致线粒体功能障碍。
• 通过异常的 α-酮戊二酸和琥珀酸代谢，P4HA1 促进 T细胞耗竭。
• P4HA1 的敲除（KO）显著增加了 CD8+ T细胞祖细胞的扩增，同时减缓了耗竭过程。
• 与 PD-1 KO 相比，P4HA1 KO 对抗肿瘤免疫的增强效果更强。
• 使用 P4HA1 抑制剂（如 DPCA）治疗后，CD8+ T细胞的线粒体功能改善，耗竭标志物减少，祖细胞扩增增加。
• RNA 测序显示，DPCA 促进了干细胞样基因（如 TCF7）的表达，同时抑制了耗竭相关基因（如 PDCD1、HAVCR2）。
• 靶向 P4HA1 的治疗在小鼠模型中表现出持久的抗肿瘤效果：
• 提高了肿瘤浸润 T 细胞的活性，包括减少耗竭细胞，增加效应因子（如 IFNγ）的表达。
• P4HA1+ CD8+ T细胞可作为免疫逃逸和肿瘤进展的潜在生物标志物，用于免疫监测。
研究意义
• 首次揭示 P4HA1 作为 CD8+ T细胞分化的关键调控因子，并为其在癌症免疫治疗中的应用提供依据。
• P4HA1 可作为新的治疗靶点，通过扩大免疫祖细胞群体和减缓耗竭，增强现有免疫疗法（如 CAR-T 和 PD-1 阻断）的长期效果。
结论
本文揭示了 P4HA1 在 CD8+ T细胞耗竭和肿瘤进展中的重要作用，并提出了通过抑制 P4HA1 来增强抗肿瘤免疫的新策略，为免疫治疗提供了新的方向。
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