【文峰聊科研】小细胞肺癌新药——EZH2抑制剂

背景：

每年全球范围内确诊为小细胞肺癌SCLC的大概为270000人，接近2/3的患者一经诊断就是已经转移，中位生存期只有9-10个月，5年的生存期不到2%，即使是局限期的患者治疗后也会遭受复发，且在2年内死亡。故对于SCLC迫切需要有效的治疗方案。

晚期SCLC一线治疗包括铂类为基础的双药化疗，顺铂或卡铂加上拓扑异构酶II抑制剂依托泊苷，复发后标准治疗包括拓扑异构酶I抑制剂拓扑替康或伊立替康，而在二线复发后没有好的方法了。SCLC对一线铂类敏感性高，反应率超过50%，但是很快就会复发，平均的中位PFS小于5个月，对于二线的治疗只有不到20%。

SCLC这种开始对化疗敏感，但是很快耐药的分子机制目前仍不清楚，探索其机制将为小细胞肺癌提供尤为重要的治疗策略。

本文作者在PDX模型中探索SCLC一线EP方案后获得性耐药的机制。

正文：

1 . 既然作者试验是基于PDX模型，那么第一步得有模型，故先 建立模型 并证明模型成立。

在还没化疗的患者中取得肿瘤细胞种植在10只小鼠上，按照患者的化疗方案进行6-8疗程EP化疗，再次种植后重复化疗，建立耐药老鼠模型（fig 1a）。治疗后确实反应率很高，2只活得CR，8只小鼠PR（fig 1b）。为建立耐药，故把上面经过6-8疗程治疗后的肿瘤再次取出来，种植在第二代小鼠中，再次EP方案化疗6-8疗程，可见再第三代种植小鼠上证实基本已经耐药（fig 1c）。并证实耐药组与敏感组生存不同（fig 1d），确实经过多周期化疗得到（fig 1e），而与随机时间及增值无关（fig 1f/g）。这样SCLC模型就建立成功了。

2 . 按照NSCLC的经验，作者也想从基因上来探讨敏感和获得性耐药的不同，而这个也是我们大部分人所想到的，似乎只要一测序就能找到差异，找到像NSCLC一样的驱动基因，然后发明莫个靶向药物，大卖，迎娶白富美，登上人生巅峰…理想是美好的，但是现实往往残忍，在fig 2中我们发现 获得性耐药与敏感肿瘤的基因谱基本相似！！ 什么？基本相似，那就是说与基因突变或者拷贝数基本无关。那是什么鬼？

3 . 于是作者想到了是不是 表观 上的不同导致了对药物敏感性的不同？

好的，为了证实这个假设，对10对小鼠模型进行RNA测序，主成分分析基因表达发现敏感和耐药组RNA表达也是基本相似但是每组之间可以很好的区分开（fig 3a）。好像又走不通！

4 . 但是作者不甘心，发现敏感组耐药组基因上高度相似，那只能认为是少数基因的表达而不是广泛的转录改变驱动了化疗耐药，于是结合P值用经验累积分布函数（ECDF）找了一些上调和下调的基因（fig 3b）。突然眼前一亮！尽然从耐药组中发现了一个前期研究过的对DNA损伤敏感的基因下调了—— SLFN11