近年来关于“铁死亡”、“铜死亡”频频登上热门，如何在细胞死亡领域突破传统死亡，创新性拿下国自然呢？
免疫原性细胞凋亡（Immunogeniccelldeath，ICD）
系一种能在免疫功能完善的宿主体内激发适应性免疫响应的
调控性细胞凋亡（regulatorycelldeath，RCD）
模式
[1]
。发生ICD的癌细胞在濒死状态下表达或释放
损伤相关分子模式（dangerassociatedmolecularpatterns，DAMPs）
，吸引抗原呈递细胞辨识、吞噬并呈递死亡细胞抗原，激发特异性T细胞反应，清除残余肿瘤细胞并建立长期免疫记忆，
对于延长病患生存期具有重大价值
。自2005年首次发现以来
[2]
，当前已有诸多化疗药物、放射疗法、物理疗法、溶瘤病毒、纳米材料等抗肿瘤疗法被证实具有ICD诱发效应。
ICD释放的DAMP可以激发众多免疫细胞的招募和活化，提升肿瘤相关抗原的处理和呈现，终将导致强大的抗肿瘤免疫并有可能产生长久的免疫记忆。长期以来，RCD被视为一种由基因编码的
多信号通路共同调控的细胞死亡形式
[3][4]
。然而，研究近期发现，
特定应激压力诱导的RCD
能够诱发机体自身细胞释放DAMP并驱动炎症反应，最终触发CTL介导的适应性免疫应答。这种能触发适应性免疫应答的RCD模式被称之为ICD
[3][5]
。
5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）
为嘧啶类似物，主要透过抑制核苷酸合成所需的胸苷酸合酶，展现出抗结直肠癌的良好疗效。铂类药物奥沙利铂以及拓扑异构酶Ⅰ抑制剂伊立替康常常与5-FU联合运用于FOLFOX（氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂）或FOLFIRI（氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康)综合治疗方案之中，以提升化疗效果
[6]
。研究表明，在小鼠结肠癌细胞系CT-26以及人类癌细胞中，5-FU或伊立替康所
引发的ICD特征
分别表现为细胞增殖调整和MHC-1的表达
[7]
。相比之下，
奥沙利铂
（而非顺铂）触发内质网应激和CRT暴露行为，在结直肠肿瘤同基因小鼠模型中，能够
有效地引发ICD
[8]
。进一步发现，金丝桃素联合光动力疗法已被证实可诱导phox-ER应激，从而促使早期
诱发 ecto-CRT表达
，以及ATP的主动分泌和
热休克蛋白（heatshockprotein，HSP）
的被动释放，如 HSP70 和 HSP90等，在细胞凋亡的晚期阶段，该方案还可以通过在未免疫小鼠中诱导ICD，有效抑制肿瘤增长
[9]
。
Kuai等人
[10]
发现，相较于使用
游离多柔比星
进行治疗，将多柔比星加载至合成的
高密度脂蛋白（Sythetichighdensitylipoprotein，sHDL）样纳米盘
内，纳米给药系统在
肿瘤中的药物有效浓度显著提升
，CD8+淋巴细胞相较于对照组增长了三倍。此种治疗策略在盲肠部的MC38结肠细胞疾病中疗效显著，成功率高达80%.Alizadeh等人
[11]
研发出一种封装姜黄素的
聚合物纳米载体（Polymericnanocarrier-curcumin，PNCC）
，显著提升了对结直肠癌（colorectalcancer, CRC）的化学预防效果。他们通过对肿瘤数量、大小和位置进行表征，对比游离姜黄素与PNCC对偶氮甲烷（azomethanem, AOM）诱发的结肠癌的预防作用。研究结果显示，与游离姜黄素治疗组相比，PNCC治疗组动物的肿瘤体积和数量明显减少。并且，PNCC在抑制β-连环蛋白的激活（已知的致癌机制）以及刺激Bcl-2基因相关X蛋白的生成方面表现出色，
展示出更高的抗肿瘤特性
。
研究揭示，氧增强光动力疗法通过调控光敏剂以及活性氧，引发
phox-ER应激反应
，进而诱发抗癌免疫以抵御癌细胞。这一治疗策略能够
高效且选择性地消弭残留或转移性肿瘤
[12]
。在实体瘤环境中，缺氧条件有助于肿瘤扩散，而这种缺氧状态是降低PDT疗效的一大障碍
[13]
。针对缺氧对PDT疗效的制约，Chen等人
[14]
利用蛋白杂交技术，成功将生物杂化蛋白氧纳米载体装载上Ce6(氯代乙酰己氧基铕6，简称
C@HPOC
)。借助光敏剂和活性氧的肿瘤定向联合输送，C@HPOC显著提升了肿瘤组织的氧浓度。得益于此，C@HPOC显著优化了PDT的抗肿瘤效能，进一步证实了
PDT的显著疗效
[14]
。
近年来多篇有关免疫原性细胞死亡的文章频繁登上了一区文章，那我们又该如何聚焦呢？
下面这篇发表在
Mol Oncol.
（
IF 6.6./ Q1
）上的综述讨论了与ICD相关的细胞死亡方式，ICD期间暴露的DAMP以及它们激活免疫系统的机制。最后，文章讨论了在癌症免疫治疗中利用ICD的治疗潜力和挑战。
这篇发表在
Nat Immunol.
（
IF 30.5/Q1
）的研究表明免疫原性细胞死亡（ICD）
在免疫监视中起着关键作用
，病原体和癌细胞都进化了防止将细胞死亡识别为免疫原性的策略。有趣的是，正常细胞屈服于促进翻译后新抗原形成的条件（例如氧化应激）也可以驱动至少一定程度的抗原特异性免疫，这表明ICD在与自身反应性相关的非感染性、非恶性疾病的病因学中具有新的意义。
而利用
NDDSs
，通过化疗、PDT、PTT和放疗联合免疫疗法加载多种药物诱导ICD，可以促进治疗效果并减少与癌症治疗相关的副作用。
随着铜死亡、铁死亡等创新点的大火，让我们更加深入探究细胞死亡的特殊性。目前，免疫原性细胞死亡在国自然立项的项目并不是很多，免疫原性细胞死亡可以结合靶向药物、代谢、炎症等进行结合。下面是一些研究思路：
-
基础研究方面
：可通过深入研究免疫原性细胞死亡如何的具体机制；也可深入探索免疫原性细胞死亡与疾病之间的关系；或可从时空角度探索免疫原性细胞死亡的发生发展；
-
转化研究
：研究免疫原性细胞死亡开发新型药物；或利用新技术如人工智能等挖掘更多免疫原性细胞死亡的潜在靶点。
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