Matthew B. Yurgelun, Dana-Farber Cancer Institute; Brigham & Women’s Hospital; and Harvard Medical School, Boston, MA See accompanying article on page 3382
本刊负责人：周清
；审校：王刚
；翻译：程宏
一些高度遗传性癌症综合征使患者罹患胰腺癌的风险增加，这类癌症综合征包括
BRCA1
和
BRCA2
相关的遗传性乳腺癌
/
卵巢癌，
林奇综合征
（由生殖细胞系错配修复
[MMR] DNA
基因突变引起），色素沉着息肉综合征（由生殖细胞系
SKT11
基因突变引起），李
-
佛美尼综合征（由生殖细胞系
TP53
基因突变引起），和家族性非典型多痣
/
黑色素瘤综合征（由生殖细胞系
CDKN2A
基因突变引起）
[1]
。
生殖细胞系
PALB2
和
ATM
基因的改变也与胰腺癌的患病风险相关，虽然我们仍尚未充分认识到相关风险的大小
[1]
。
由于这些综合征提高了胰腺癌以外各种癌症的风险，许多癌症有基于证据的筛选和降低风险的方法，所以识别遗传基因突变家族很可能会成为一种以遗传手段促进癌症预防的有力途径。另外，鉴于在具有种系突变的胰腺癌患者中的小群患者中使用聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂的早期阶段数据具有良好前景，鉴定胰腺癌先证者自身的BRCA1和BRCA突变可能很快就会产生显着影响
[2,3]
。
然而到目前为止，并没有充分的研究数据说明哪些胰腺癌患者应该接受遗传癌症风险评估。最近的研究
[4-10]
表明在一些缺乏明显遗传癌症风险临床特征（例如，诊断年龄小，经典家庭史模式）的胰腺癌患者中能够发现已被详细描述的癌症易感基因的生殖系突变，这说明在目前情况下，许多的突变携带者未能得到诊断。
此外，国家综合癌症网络（
the National Comprehensive Cancer Network
）的现有指导方针只建议在可疑遗传性乳腺癌
/
卵巢癌前提下的胰腺癌患者需要进行生殖系检测
[11]
。没有指南可以帮助临床医生确定哪些胰腺癌患者可能受益于包括多基因检测在内的其他形式的生殖系统评估。
在这篇文章及
编辑评语中，
Shindo
等
[12]
对胰腺癌的遗传因素的发生率和疾病谱提供了重要的见解。他们对在约翰霍普金斯医院接受胰腺癌切除术的
854
名患者的
32
个基因进行了生殖系的测序。总的来说，他们发现在胰腺癌患者队列中
3.9%
有致病或可能致病的生殖系改变
[12]
。在他们的研究中，
33
例患者有生殖系的突变，
29
例（
88%
的携带者，总体队列的
3.4%
）
[12]
携带着理论上靶点
为诸如
PARP
抑制剂（
BRCA1，BRCA2，ATM和
PALB2
）或免疫检查点抑制剂（
MLH1
）的突变基因
[2,3,13-15]
。尽管这是一项针对接受胰腺切除术患者的单中心研究
[12]
，但这是迄今为止最重要的分析胰腺癌患者的系统性生殖细胞检测的方法，重要的是这些患者不是按年龄，个人
/
家族癌症史或其他高风险的特点预先挑选的。有趣的是，在这一研究中
[12]
发现的
3.9%
的突变流行率是在之前没有根据年龄或者临床病史预先选择的胰腺癌患者的多基因生殖系测验小研究中
[4,7,10]
观察到的
3.8%
到
11.3%
范围的最低端。这一范围很广的部分原因可能是这些研究中基因评估的特定差异，以及对创始者突变的识别，这些基因的频率可能在不同地域和种族背景下的人群之间有着显著差异
[5]
。
尽管这些发生率存在不同，从
Shindo
等
[12]
的数据证实并扩展了许多与胰腺癌遗传性癌症风险评估相关的重要问题。正如先前检测更多有限的癌症易感基因组的研究所表明的
[4,5,7,9,10]
，作者
[12]
发现几乎所有（
33
人
中的
30
人，占
91%
）在胰腺癌患者发现的生殖细胞系改变存在于基因（
BRCA1, BRCA2, ATM, PALB2, MMR
基因和
TP53
）中，目前的指南
[1,11,16]
推荐了增强筛查和其他干预措施的具体形式，以降低健康携带者中相关癌症的风险。例如，输卵管卵巢切除术与提高伴有
BRCA1
和
BRCA2
基因突变
[17]
的妇女的总体生存率有关，早期规律的结肠镜筛查能够显著减少伴有林奇综合征
[18]
的个体结肠癌相关的致死率。因此，鉴定具有这些突变的胰腺癌患者具有巨大的潜力，以帮助其处于危险中的家庭成员预防癌症。
Shindo
等
[1
2]
也发现了绝大多数具有生殖系突变的胰腺癌患者缺乏个人和家庭史遗传风险的暗示意义，并且在
52
岁以前只有
12%
的携带者被诊断为胰腺癌，此点再次证实了之前的小规模研究。
这些数据
[12]
显示发生在胰腺癌患者的潜在可行的各种不同疾病谱的基因突变，以及在目前实践中实际鉴定这种突变携带者时存在的实际阻碍。特别是，
Shindo
等
[12]
和其他人
[4,5,9]
已经证实，在评估胰腺癌患者的遗传突变时，仅限于综合征的生殖系统测试是不够的。因此这一发现支持了他们认为在胰腺癌患者中进行生殖系评估时，多基因检测（包括
BRCA1，BRCA2，MMR基因，ATM，PALB2，TP53和CDKN2A）
应该成为标准方法。此外，鉴于目前的临床指南
[11]
无法可靠地鉴别出患有这些突变的胰腺癌患者，
Shindo
等
[12]
总结认为，所有患有胰腺癌的个体都应该提供生殖细胞检测，无论其个人或家族病史和诊断年龄如何。
虽然初看具有争议性，但是系统地筛选给定癌症类型的所有病例以鉴定具有遗传风险的少数个体的少数在其他肿瘤类型已有先例。一个特别相关的情况是卵巢癌，自
2007
年起，
NCCN
指南
[11]
建议所有患者进行
BRCA1
和
BRCA2
生殖系评估。这个建议的一个关键因素是已经得到许可
[19,20]
，大部分具有生殖系
BRCA1
和
BRCA2
突变的卵巢癌患者缺乏反映现在被发现为胰腺癌的提示性
临床特征（例如，年龄较小，
BRCA
相关癌症的家族史
）
[4-6,8,9,12]
尽管
Shindo
等
[12]
观察到胰腺癌患者
3.9
％的突变流行率，显著低于卵巢癌
15%
到
18%BRCA1/2
的突变流行率
[19-21]
。这些突变对于高危家族成员的癌症预防具有深远的重要意义，并且在胰腺癌中以足够的频率发生，因此需要全面鉴定携带者的新方法。另一个相关的情况是，系统风险评估认可尽管突变发生率较低，但结直肠癌的微卫星不稳定性和
/
或
MMR
缺陷肿瘤检测是所有患者
筛查林奇综合征的标准，尽管只有
3
％的病例包含生殖系
统
MMR
突变
[16,22,23]
如果
在BRCA1，BRCA2
和其他基因突变的胰腺癌患者中，生殖系状态被证实可以预测新型治疗药物（如
PARP
抑制剂）的益处，那么胰腺癌基因筛查的观点可能会变得更加引人注目
[2, 3,14]
。
Shindo
等
[12]
和其他人的数据
[4-6,8-10]
证实了系统性生殖检测在胰腺癌中潜在的益处。然而问题仍然存在，即人们迫切需要严格探索如何在现代临床肿瘤学背景下实施广泛的遗传风险评估
[24]
，特别是对于像胰腺癌那样具有致死性和复杂性的疾病。即使在卵巢癌中，过去十年国家指南推荐进行生殖系检测筛查，在目前的实践中，有
20
％的患者参与遗传评估
[25-28]
。因为该胰腺癌本身症状多，需要内镜检查和治疗，风险发生率可能更低。因此，期望许多胰腺癌患者能够在基因医学的传统模型中进行生殖系检测是不切实际的，在传统的基因医学模型中，患者在测试前后均参加深入的遗传咨询。此外，许多癌症遗传学实施经常在安排初始咨询后几个月的时间。这不可避免的限制了许多胰腺癌患者接受基因检测的机会，这些患者若有转移情况则中位生存期为
1
年
[29,30]
。新的护理模式（例如在肿瘤学工作流程中加入遗传咨询师以在临床护理期间
[
例如在化疗过程中
]
积极寻找患者）在一些单中心的卵巢癌体验中已经使基因检测率显着提高（
85
％）
[31,32]
。对于胰腺癌的系统性风险评估来说，这些是有吸引力的范例。然而，此类方案的资源密集性质，包括依靠及时亲自接触遗传咨询员，可能会使这些战略无法推广到大型医疗中心以外的护理机构。
另一个需要在胰腺癌中进行广泛生殖系检测时考虑的重要因素是成本，尽管近年来基因测序成本大幅下降。根据其他形式的普遍基因筛查（卵巢癌中的
BRCA1/2
检测
[25]
，结直肠癌中的林奇综合征肿瘤检测
[33]
）中的经验，胰腺癌系统性生殖细胞检测的成本效益可能主要取决于先证者及其家属一经鉴定遗传突变是否采取干预。在澳大利亚胰腺癌基因组计划最近的一项研究中，发现
392
例胰腺癌患者
中有5.1％携带
