【招募患者】Pevonedistat加阿扎胞苷一线治疗HR MDS、CMML或低原始细胞AML的Ⅲ期、随机、对照、开放、临床研究

1. 试验药物简介

Pevonedistat 是注射液是选择性的 NEDD8 活化酶 (NAE) 抑制剂。

本试验适应症是 较高风险的骨髓增生异常综合征、慢性髓单核细胞白血病或低原始细胞急性髓性白血病 。

2. 试验目的

确定与阿扎胞苷单药相比， pevonedistat 和阿扎胞苷联合给药是否能改善 EFS 。（ MDS 或 CMML 患者的事件定义为死亡或转为 AML （以先发生者为准），低原始细胞 AML 患者的事件定义为死亡。）

3. 试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期： III 期

设计类型：平行分组

随机化： 随机化

盲法： 开放

试验范围：国际多中心

入组人数： 总体 450 人，中国 67 人

4. 入选标准

1 年满 18 岁的男性或女性患者。

2 根据以下某 1 项标准，形态学确诊为 MDS 或非增生性 CMML （即 WBC<13,000/ μ L ）或低原始细胞 AML ：【 FAB 分型】● RAEB ，定义为骨髓中原始粒细胞占 5%-20% 。●骨髓中原始粒细胞占 10%-19% 和／或血液中原始细胞占 5%-19% 的 CMML 。或者【 WHO 分型】●伴有原始细胞比例增高的难治性贫血 -1 （ RAEB-1 ），定义为骨髓中原始粒细胞占 5%-9% 。●伴有原始细胞比例增高的难治性贫血 -2 （ RAEB-2 ），定义为骨髓中原始粒细胞占 10%-19% 和／或血液中原始细胞占 5%-19% ）。●慢性髓单核细胞白血病 -2 （ CMML-2 ），定义为骨髓中原始粒细胞占 10%-19% 和／或血液中原始细胞占 5%-19% 。●慢性髓单核细胞白血病 -1 （尽管 CMML-1 定义为骨髓中原始粒细胞 <10% 和／或血液中原始细胞 <5% ，但是只有当骨髓原始细胞≥ 5% 时这些患者才能入组）。● WHO 定义的骨髓中原始粒细胞占 20%-30% （本方案定义为低原始细胞 AML ）和外周血中原始粒细胞≤ 30% 的 AML ，研究者认为这些患者适合接受含阿扎胞苷治疗。

3 基于 IPSS-R ，所有 MDS 或 CMML 患者必须具备以下一种预后风险类别：●非常高（ >6 分）。●高（ >4.5 – 6 分）。●中等（ >3 – 4.5 分）：确定为中等预后风险类别的患者只有当骨髓原始粒细胞≥ 5% 时才允许入组。

4  ECOG PS 为 0 、 1 或 2 。

5 要进行强化诱导化疗的 AML 患者（ 20%-30% 原始细胞），其 TRM 评分必须≥ 4 ，该评分通过使用 Walter 及其同事创建的简化模型计算得出。 TRM 评分计算： 0 （ <61 岁）， +2 （ 61-70 岁）， +4 （≥ 71 岁）。 +0 （ PS=0 ）， +2 （ PS=1 ）， +4 （ PS>1 ）。 +0 （血小板 <50 ）， +1 （血小板≥ 50 ）。

6 女性患者：在筛选访视前至少绝经 1 年；或手术绝育；或如果其具有生育能力，并同意自签署知情同意书至研究药物末次给药后 4 个月内同时使用 1 种高效的避孕方法和另外 1 种有效的（屏障）避孕方法；或同意实行真正的禁欲，该方法应与受试者首选的一般生活方式一致。（周期性禁欲 [ 例如，女性伴侣月经周期表记载法、安全期避孕法、症状体温法避孕、或排卵后方法 ] 、体外射精、仅使用杀精剂以及哺乳期闭经避孕法是不可接受的避孕方法。女性和男性避孕套不可一起使用。）。

7 男性患者，即使已接受过手术绝育（即，输精管切除术后状态）：同意在整个研究治疗期间至研究药物末次给药后 120 天（或如果药物半衰期很长，则 90 天加 5 个半衰期）采取有效的屏障避孕措施，或同意实行真正的禁欲，该方法应与受试者首选的一般生活方式一致。（周期性禁欲 [ 例如，女性伴侣月经周期表记载法、安全期避孕法、症状体温法避孕、或排卵后方法 ] 、体外射精、仅使用杀精剂以及哺乳期闭经避孕法是不可接受的避孕方法。女性和男性避孕套不可一起使用。）

8 能够接受研究所需的骨髓样本采集程序。

9 适合进行研究要求的血液采样（即包括 PK 和药效学采样）的静脉通路。

10 在以下参数范围内的临床实验室值（如果在首剂研究药物给药前 3 天之前获得用于随机化的实验室值，则在首剂研究药物给药前 3 天内重复）：白蛋白 >2.7 g/L 。总胆红素≤正常值上限（ ULN ）， Gilbert 综合征患者除外。如果 Gilbert 综合征患者的直接胆红素≤ 1.5 ×直接胆红素 ULN ，则可入组。 ALT 和 AST ≤ 2.5 × ULN 。肌酐清除率≥ 50 mL/min 。血红蛋白 >8 g/dL 。为达到这一值，患者可以接受输血。允许输血后溶血导致的间接胆红素升高。

11 在实施标准医疗护理以外的任何研究相关性程序前患者必须自愿提供书面知情同意书，并理解患者可随时撤回该知情同意而不会损害将来的医疗护理。

5. 排除标准

1 既往接受过化疗或其他抗肿瘤药物（包括 HMA ，如地西他滨或阿扎胞苷）来治疗 HR MDS 或 CMML 或低原始细胞 AML 。既往的羟基脲和来那度胺治疗是允许的，但在研究药物首次给药前 8 周内不可给予来那度胺。

2 通过骨髓形态学检查、荧光原位杂交或者外周血或骨髓细胞遗传学或者其他公认的分析方法诊断为急性早幼粒细胞白血病。

3 白细胞计数 >50,000/ μ L 的 AML 患者。如果采用白细胞除去术或羟基脲进行肿瘤细胞减灭的患者符合入组资格标准，则可以入组。

4 具备进行强化化疗和／或同种异体干细胞移植的资格。患者不适合进行强化化疗和／或同种异体干细胞移植的原因可能包括以下一个或多个因素： >75 岁。合并症。无法耐受强化化疗（例如，原始细胞为 20%-30% 且 TRM ≥ 4 的 AML 患者）。医生的决定（例如，没有可用的干细胞捐赠者）。应该在电子病例报告表（ eCRF ）中记录患者不适合的原因。

5 患者有 AML 累及中枢神经系统的临床证据或病史。

6 根据方案，研究者认为可能会潜在干扰研究程序完成，或者会将患者预期生存期限制在 6 个月以内的任何严重医学或心理疾病。

7 在任何研究药物首次给药前 14 天内接受过任何试验用药物治疗或任何干预性研究。

8 已知对 pevonedistat 或其辅料存在超敏反应。

9 已知对阿扎胞苷或其辅料存在超敏反应。

10 无法控制的活动性感染或严重的传染病，如严重肺炎、脑膜炎或败血症。

11 在首次给药前 14 天内进行大手术或在研究期间进行计划手术；建立静脉通路（如插入导管、输液港）不被视为大手术。

12 随机分组前 2 年内被诊断为其它恶性肿瘤或接受针对其它恶性肿瘤的治疗，或曾被诊断为其它恶性肿瘤且有证据显示仍存在残留疾病。不排除已经切除的任何类型非黑色素瘤皮肤癌或原位癌患者。

13 与癌症无关的其他危及生命的疾病。

14 凝血酶原时间（ PT ）或 aPTT>1.5 × ULN ，或者无法控制的活动性凝血障碍或出血性疾病。采用华法林、直接凝血酶抑制剂、 Xa 直接抑制剂或肝素进行抗凝治疗的患者，不得入组。

15 已知人类免疫缺陷病毒（ HIV ）血清阳性。

16 已知的乙肝表面抗原血清阳性或已知或疑似活动性丙肝感染。注：对于分离出乙型肝炎核心抗体（即，在乙肝表面抗原阴性和乙肝表面抗体阴性的情况下）的患者，其乙型肝炎病毒载量必须位于检测限以下。

17 已知肝硬化或既往存在重度肝损害。

18 已知的心肺疾病的定义为不稳定型心绞痛、临床显著的心律失常、充血性心力衰竭（纽约心脏学会三级或四级；见附录 J ），和／或首次给药前 6 个月内心肌梗死，或者严重的肺动脉高压。例如，控制良好的房颤不会被排除，而无法控制的房颤则会被排除。

19 在 pevonedistat 首次给药前 14 天内接受强效 CYP3A 诱导剂治疗。

20 筛选期间正泌乳及哺乳或血清妊娠试验呈阳性或者第 1 天研究药物首次给药前的尿妊娠试验呈阳性的女性患者。

21 在研究期间或在接受末剂研究药物后 4 个月内计划捐献卵子的女性患者。

22 在研究期间或在接受末剂研究药物后 6 个月内计划捐精或生育的男性患者。

6. 研究者信息

本试验信息来自 CFDA “药物临床试验登记与公示平台”。

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