专栏名称: BioArt

BioArt致力于分享生命科学领域科研学术背后鲜为人知的故事，及时报道和评论生命科学领域有料的动态，BioArt也是一个生命科学领域“百花齐放，百家争鸣”的舞台，循“自由之思想”与“独立之精神”为往圣继绝学。

Sci Adv丨庞志平团队解析酒精滥用障碍中多基因风险遗传背景的影响

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-11-17 10:06

正文

酒精滥用障碍 (alcohol use disorder, AUD) 属于一种复杂且常见的物质使用障碍, 主要表现为难以自控的饮酒行为，即酒精依赖和酒精滥用。长期反复酒精摄入可引起一系列神经系统病变损害。各项研究表明长期过量饮酒会导致认知功能损害，如记忆力下降、判断力及执行力受损等,而这些认知功能损害对患者的日常生活、社会工作、人际关系等方面均有不利影响【1】。AUD的病因是多方面的，主要包括遗传因素、社会环境因素和心理因素等。由于AUD的遗传因素具有多基因特征 【2】，因此，AUD多基因风险评分（AUD-PRS）能够有效描述个体对AUD的遗传易感性【3】。

近日，罗格斯大学的庞志平教授带领团队在Science Advances上发表了文章，题为：Polygenic Risk for Alcohol Use Disorder Affects Cellular Responses to Ethanol Exposure in a Human Microglial Cell Model。该研究首次基于人类神经细胞模型，探讨了多基因风险遗传背景在AUD中对中枢神经系统的影响及其潜在的分子机制。

研究共纳入了来自8名高AUD-PRS患者及10名低AUD-PRS健康对照个体的诱导性多能干细胞（iPSCs）。研究团队利用这些iPSCs成功诱导生成小胶质细胞及神经元，并对其进行了为期7天的间断性酒精处理，以评估长期酒精暴露对中枢神经系统的影响。

研究发现，长期酒精暴露会激活小胶质细胞，使其形态从“分枝型”转变为“阿米巴型”，这一变化在高AUD-PRS小胶质细胞中尤为显著。通过对小胶质细胞的转录组学分析，结果显示，酒精暴露后，高AUD-PRS小胶质细胞中与MHCII复合物及吞噬作用相关基因的表达明显上调，而低AUD-PRS小胶质细胞在这些基因的表达上并未表现出显著变化。此外，作者观察到与低AUD-PRS小胶质细胞相比，高AUD-PRS小胶质细胞在酒精暴露后的吞噬功能显著增强。其吞噬功能的增强可能与受体CLEC7A（Dectin-1）的表达上调相关。

为了进一步探究高AUD-PRS小胶质细胞对神经元的影响，作者将小胶质细胞与神经元进行共培养。结果显示，经过长期酒精暴露后，神经元的突触数量显著增加，兴奋性突触后电流（EPSC）的频率也有所提高，这表明长期酒精暴露增强了神经元的兴奋性突触传递。然而，在与高AUD-PRS小胶质细胞共培养的情况下，神经元在酒精暴露后的突触数量及其活动未表现出显著变化。这一现象表明，高AUD-PRS小胶质细胞在长期酒精暴露中可能导致过度的突触修剪，从而抑制神经元的突触信号传递，进而影响其功能。这一机制可能与AUD引发的神经退行性变化密切相关。

综上所述，作者观察到具有不同AUD多基因风险遗传背景的小胶质细胞在长期酒精暴露下，其活化程度及功能存在显著差异，进而对神经元的突触传递功能产生了不同程度的影响。这些发现不仅揭示了AUD遗传因素对神经功能的影响及其潜在机制，还突显了个体遗传背景在AUD发病过程中的重要性。此外，这项研究为未来的干预策略奠定了重要的理论基础。

罗格斯大学的李昕𬱖博士为第一作者。该实验室正在招募热爱研究、积极进取的博士后人才。实验室网站：https://pang-lab.org/。

原文链接：

https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.ado5820

制版人：十一

参考文献

1. A. F. Carvalho, M. Heilig, A. Perez, C. Probst, J. Rehm, Alcohol use disorders. Lancet 394, 781-792 (2019).

2. H. R. Kranzler, H. Zhou, R. L. Kember, R. Vickers Smith, A. C. Justice, S. Damrauer, P. S. Tsao, D. Klarin, A. Baras, J. Reid, J. Overton, D. J. Rader, Z. Cheng, J. P. Tate, W. C. Becker, J. Concato, K. Xu, R. Polimanti, H. Zhao, J. Gelernter, Genome-wide association study of alcohol consumption and use disorder in 274,424 individuals from multiple populations. Nat Commun 10, 1499 (2019).

3. P. B. Barr, A. Ksinan, J. Su, E. C. Johnson, J. L. Meyers, L. Wetherill, A. Latvala, F. Aliev, G. Chan, S. Kuperman, J. Nurnberger, C. Kamarajan, A. Anokhin, A. Agrawal, R. J. Rose, H. J. Edenberg, M. Schuckit, J. Kaprio, D. M. Dick, Using polygenic scores for identifying individuals at increased risk of substance use disorders in clinical and population samples. Transl Psychiatry 10, 196 (2020).

BioART战略合作伙伴

（*排名不分先后）