抗菌耐药性（antimicrobial resistance, AMR）是全球公共卫生的一大威胁。肠球菌（Enterococcus Faecium）是医院感染的主要原因之一【1】。由于获得了可转移的van基因，耐万古霉素（治疗严重感染的首选抗生素）的肠球菌（vancomycin-resistant Enterococcus faecium，VREfm）已经出现并在全球范围内传播【2】。达托霉素（daptomycin, DAP）是治疗VREfm感染的最后手段【3】。但随着抗达托霉素耐药性的增加，治疗选择愈加有限。Rifaximin（利福昔明）是一种不会被肠道吸收的抗生素，常用于预防肝性脑病。由于它的作用机制，过去一般认为它不会引发细菌耐药性问题，因此被视为低风险抗生素。然而，研究表明Rifaximin的使用可能导致细菌发生基因突变，尤其是在肠球菌（如VREfm）中。这些突变可能影响细菌膜结构或基因表达，从而引发对其他抗生素（如达托霉素）的耐药性，这种现象称为交叉耐药性。2024年10月23日，来自墨尔本大学的Glen P. Carter和Benjamin P. Howden研究团队在Nature上发表了题为Rifaximin prophylaxis causes resistance to the last-resort antibiotic daptomycin的文章，探索了Rifaximin对DAP耐药性的影响。研究者首先评估澳大利亚的VREfm对DAP的耐药情况，发现有19.4%的VREfm有DAP耐药性。这表示DAP耐药性已经广泛存在。接着他们使用全基因组关联（GWAS）分析了998株VREfm的基因组，发现rpoB基因的S491F突变显著与DAP耐药性相关，表明rpoB突变可能引发耐药性。为了验证rpoB基因突变是否导致DAP耐药。研究者在VREfm菌株中引入rpoB基因突变，发现S491F、G482D和H486Y突变均引发DAP耐药，证实了该基因位点的突变与DAP耐药性相关。图：来自4,476株VREfm的9,277个核心基因组SNP（Single Nucleotide Polymorphism，单核苷酸多态性）
Rifaximin是否与DAP耐药性有关呢？研究者分析了两组患者（Rifaximin暴露组和非暴露组）中的VREfm，发现Rifaximin暴露显著增加了患者体内DAP耐药的VREfm比例。在小鼠中，Rifaximin处理的小鼠显现出较高的DAP耐药性，表明Rifaximin暴露驱动了rpoB突变和DAP耐药。为了找出rpoB突变如何导致DAP耐药性的分子机制，研究者通过多组学分析，评估rpoB突变菌株的基因和蛋白质表达变化。发现rpoB突变上调了prbRAB基因簇，导致膜电荷改变，减少DAP的结合，从而引发耐药性。该研究发现，Rifaximin通过诱导肠球菌中rpoB基因的突变，导致其对DAP的交叉耐药性，这表明Rifaximin可能会削弱重要抗生素的临床有效性。这一发现揭示，即使是被认为“低风险”的Rifaximin也可能引发耐药性问题，尤其是在慢性肝病患者中，应重新审视其使用的合理性。https://www.nature.com/articles/s41586-024-08095-4
制版人：十一
1. Arias, C. A. & Murray, B. E. The rise of the Enterococcus: beyond vancomycin resistance. Nat. Rev. Microbiol. 10, 266–278 (2012).
2. Murray, C. J. et al. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis. Lancet 399, 629–655 (2022).
3. Cairns, K. A. et al. Therapeutics for vancomycin-resistant enterococcal bloodstream infections. Clin. Microbiol. Rev. 36, e0005922 (2023).
BioART战略合作伙伴
（*排名不分先后）
转载须知
【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。
