川大冯小明/刘小华课题组：铜催化的2-萘酚的不对称胺化去芳构化，通过1,3-还原消除进行C(sp2)-N偶联

氨基-β-萘酮衍生物广泛存在于天然产物和生物活性分子中。近年来，已经开发了各种由萘酚及其衍生物的胺化去芳化来合成该衍生物的方法，但其中大多数是经历外消旋过程。虽然以偶氮化合物为亲电试剂，使用手性磷酸或手性路易斯酸催化剂对酚类化合物进行对映选择性亲电加成，成功获得的了具有对映选择性的氨基-β-萘酮衍生物，但该反应由于受到偶氮化合物的限制，反应的普适性范围窄。值得注意的是，富电子芳烃与N-O化合物在金属试剂的作用下，也可实现氨基-β-萘酮衍生物的合成。手性铜 (I) 配合催化剂已成功用于促进烷基卤化物或烷烃的不对称胺化反应。基于此， 四川大学冯小明教授、刘小华教授团队 设想将手性铜 (I) 配合物催化的C-N偶联运用于氨基-β-萘酮衍生物的合成中。虽然手性铜 (I) 配合催化剂在催化不对称C( sp ³ )-N偶联领域取得了相当大的进展，但不对称C( sp ² )-N脱芳构交叉偶联反应的范围仍然有限和具有挑战性。此外，由复杂催化剂催化的不对称C( sp ³ )-N偶联反应通常需要使用氮基配体，而氧基配体在高价铜催化中的应用并不常见。在该文中，作者提出了一种由廉价易得的手性双氮氧/铜(I)配合物（冯催化剂）作为手性催化剂有效催化不对称胺化去芳化方法，成功实现了萘酚以及简单苯酚与邻苯甲酰羟胺的不对称胺化去芳化反应（图1）。相关工作发表于 Sci. China Chem. 上(DOI: 10.1007/s11426-024-2030-3)。

图1 反应背景。（图片来源： Sci. China Chem .）

铜催化的2-萘酚的不对称胺化去芳构化：通过1,3-还原消除进行C(sp2)-N偶联

选择1-甲基-2-萘酚 ( 1a ) 和哌啶-1-基苯甲酸酯 ( 2a ) 来进行条件筛选。最初，筛选手性配体，发现只有手性双氮氧配体（冯配体）有对映选择性。随后对手性双氮氧配体进行了筛选，发现使用富电的烷氧基取代时，反应的活性和对映选择性都得到了较大的提升，这可能是因为富电的配体增强了铜(I)的还原能力。随后筛选了抗衡离子、溶剂、温度等条件，能以89%的收率以及94.5:5.5 er得到胺化去芳化产物。最后，对催化剂用量进行考察，最终在1 mol%催化剂用量下，能以89%的收率以及96:4 er得到胺化去芳化产物（图2）。

图2 条件筛选。（图片来源： Sci. China Chem .）

建立最优条件后，进行了底物扩展。首先作者以 2a 为胺底物，对萘酚底物进行了扩展。结果证明了在 2-萘酚的 C6 或 C7 位引入取代基对反应结果影响微乎其微。将萘酚C1位的甲基替换为乙基，由于空间位阻增大，产率和选择性均中等。而使用1-萘酚-2-甲基时，仍能以32%的收率以及60.5：39.5的er值得到脱芳构化产物；值得注意的是，当使用1-甲基-2-萘胺时，反应不发生（图3）。

图3 萘酚底物扩展。（图片来源： Sci. China Chem .）

以1-甲基-2-萘酚 ( 1a ) 为底物，对胺底物进行了考察。该反应对六元环胺上的各种官能团表现出优异的耐受性，能以中等至良好的产率（60-96%）和良好的对映选择性（88.5：11.5-95:5 er）得到产物。不同大小环的胺也适用于该反应，均能以高收率和良好的对映选择性获得产物。该反应虽然也适用于二烷基取代的胺，但除了甲基苄基取代胺，能得到较高的对映选择性外，其他产率和对映选择性显著下降（图4）。

图4胺底物扩展。（图片来源： Sci. China Chem .）

简单苯酚在胺化去芳化反应中的反应性降低，且由于涉及去对称过程，因此控制对映选择性更具挑战性。作者以简单的2,6-二甲基苯酚为底物，研究了铜催化的苯酚不对称胺化去芳化反应。在筛选条件后，作者最终以64%的收率和82.5:17.5的对映选择性得到产物。在最优条件下，作者也对底物进行了扩展，研究发现不同的胺，以及具有不同取代基的简单苯酚均适用于该反应（图5）。

图5 简单苯酚底物扩展。（图片来源： Sci. China Chem .）

为了展示该催化体系的合成价值，作者进行了克级规模放大实验反应和不同的产物转化。

图6 克级规模实验及衍生。（图片来源： Sci. China Chem .）

为了深入探究反应机理，作者做了一系列机理验证实验。首先，研究了配体的光学纯度与产物的对映选择性之间的关系，结果呈现一个正非线性效应，表明金属和配体不是1:1的配位。通过电喷雾电离质谱法对反应进行检测，发现了金属与配体1：2配位的中间体，这也是反应呈现正向非线性效应的原因。作者通过电子顺磁共振实验，检测到二价铜，说明反应确实经历铜的变价。自由基捕获实验，说明了反应中有氮自由基产生。动力学研究显示反应速率与催化剂浓度呈正相关，与底物萘酚的浓度呈正相关，与底物胺的浓度无关（图7）。

图7 机理实验。（图片来源： Sci. China Chem .）

通过理论计算进一步说明了反应历程，手性双氮氧配体与一价铜盐形成配合物，该配合物与底物 2a 发生氧化加成得到 Int1 ^T ，再与萘酚进行配体交换得到 Int2 ， Int2 经历1,3-还原消除得到产物。还原消除通过自旋态交换机制进行，单线态 R -TS2 ^S 的通路显示为最低能量路径，相对于瞬态 S -TS2 ^S 的能量差为 2.0 kcal/mol。而由于此时 Int1 ^T 或 R -Int2 ^T 中的Cu-N键键能较低，容易发生单电子转移，从而得到氮自由基，但胺基自由基形成C-N键的外球机理具有较高的反应势垒，因此排除了氮自由基加成到萘酚上的机理（图8）。

图8 理论计算。（图片来源： Sci. China Chem .）

综上，作者提出了一种由手性双氮氧/铜(I)配合物（冯催化剂）作为手性催化剂有效催化不对称芳胺化方法，成功实现了萘酚以及简单苯酚与邻苯甲酰羟胺的不对称胺化去芳化反应。值得注意的是，该反应可以在催化剂用量低至1 mol%的情况下实现。大量的实验研究和理论计算表明，这种C ( sp ² )-N脱芳偶联是经历五元环状过渡态，通过前所未有的酚酸盐-Cu ^III -氨基中间1,3-还原消除进行。该方法提供了一种直接有效的途径来合成各种手性氨基-β-萘酮衍生物 (48个底物，高达98%的产率，96:4 er)。此外传统上铜的交叉偶联以含氮或含膦的配体为主，但手性双氮氧配体（冯配体）的使用拓宽了铜基交叉偶联的配体库。

该研究成果近期发表于 Science China Chemistry ，四川大学为第一单位，四川大学博士研究生 依火阿英 为该文第一作者， 冯小明 教授、 刘小华 教授为共同通讯作者。感谢科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金委等的经费支持。

冯小明 ，中国科学院院士，四川大学化学学院教授，博士生导师。主要从事新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生理活性化合物的高效高选择性合成研究。以廉价易得的氨基酸为原料，设计合成了多种新型手性配体和催化剂，其中手性双氮氧化合物被称为“冯氏配体”面向全世界销售，实现了70多类重要的不对称反应。现已在 Acc. Chem. Res. , Chem. Rev. , J. Am. Chem. Soc. , Angew. Chem. Int. Ed. , Nat. Commun. , Chem 等国际知名学术刊物上发表SCI论文500余篇。先后获得国家自然科学二等奖1项、教育部自然科学一等奖2项、未来科学大奖物质科学奖、全国创新争先奖章、陈嘉庚化学科学奖、何梁何利基金科学与技术进步奖、杰出教学奖、中国化学会-中国石油化工股份有限公司化学贡献奖、中国化学会手性化学奖、黄耀曾金属有机化学奖和有机合成创造奖、四川省科技杰出贡献奖、四川杰出人才奖，全国杰出专业技术人才、全国优秀博士学位论文指导教师和全国优秀教师等奖项和荣誉称号。

详见课题组主页：http://www.scu.edu.cn/chem_asl

刘小华 ，主要从事新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生理活性化合物的高效高选择性合成研究。以廉价易得的氨基酸为原料，设计合成了多种新型手性配体和催化剂，其中手性胍已成功运用于小分子催化以及与金属配合物催化。现已在 Acc. Chem. Res. , Chem. Rev. , J. Am. Chem. Soc. , Angew. Chem. Int. Ed. , Nat. Commun. , Chem 等国际知名学术刊物上发表SCI论文150余篇。2009年获教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖（第二完成人）；2012年获国家自然科学奖二等奖（第二完成人）；2013年获德国Thieme出版社Thieme Chemistry Journals Award 2013；2014年获四川大学“唐立新青年科技之星奖”一等奖；2016年获Asian Core Program / Advanced Research Network Lectureship Award；2016年获四川大学青年科技人才奖；2018年获第六届中国化学会-英国皇家化学会青年化学奖；2019年获第十五届中国青年女科学家奖；2019年获教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖（第二完成人）；2019年获第十五届中国青年女科学家奖；2020年获四川省青年科技奖；2020年获全国三八红旗手称号；2021年当选英国皇家化学会会士；2021年获中国化学会青年手性化学奖。

详见课题组主页：http://www.scu.edu.cn/chem_asl