最近大家都在写本子，我看了一些已经完成的本子（文末扫二维码联系Alice找我看本子），问题实在太多了，按照现在申请国自然的竞争态势，大部分的本子都是“平平无实”，换句话说就是没有亮点，一看就是套路化模板化出来的，如果连1、2个亮点都找不到，这样的本子大概率都是分母陪跑的，项目肯定中不了的：临床问题选择太大太泛（太普通）、选题角度老旧、细胞与分子机制套路化、热点还是停留在5年以前，最重要的是逻辑漏洞太多了，故事没有讲好……在医学部的肿瘤口、神经口的代码下偶然会有1-2个代码是竞争相对不是那么激烈的，具体体现就是对申请人的文章基础要求不算太高，听说神经口下H0908代码就容易一些：
这个代码是神经系统屏障和脑脊液循环障碍相关疾病，所以今天就来看一篇研究血液屏障的文章：
研究关注的问题和发现也很简单：小胶质细胞NLRP3-Gasdermin D激活通过IL1β非依赖性的中性粒细胞趋化作用损害血脑屏障BBB完整性。1）NLRP3依赖的BBB破坏：重复LPS刺激导致小鼠脑中IL-1β和IL-6水平显著上升，同时BBB通透性增加，表现为伊文思蓝外渗增加，这一过程依赖于NLRP3。2）IL-1β的非必要性：尽管IL-1β是NLRP3炎症体激活的主要产物，但IL-1受体拮抗剂并未抑制LPS诱导的BBB破坏，表明IL-1β-IL1R在这一过程中并非必需；3）小胶质细胞NLRP3-GSDMD轴的作用：小胶质细胞NLRP3-GSDMD轴通过产生GDF-15上调CXCL趋化因子和基质金属蛋白酶，促进CXCR2含有的中性粒细胞的募集，从而损害BBB完整性。4）中性粒细胞和金属机制蛋白酶MMPs的作用：中性粒细胞耗竭和CXCR2拮抗显著减少了LPS诱导的BBB破坏，表明中性粒细胞在BBB破坏中起重要作用。MMP抑制剂显著减少了LPS诱导的BBB通透性增加，表明MMPs在BBB破坏中起关键作用。当然，这只是研究的框架，文章还采用了单细胞测序、条件性敲除等方法，我们就不展开说了，大家可以自己阅读原文。1.研究主题的亮点：血脑屏障BBB破坏与多种神经系统疾病密切相关。在神经退行性疾病中，阿尔茨海默病和帕金森病患者的血脑屏障完整性受损，导致有害物质进入脑组织，加重神经元损伤；多发性硬化症中，炎症因子破坏血脑屏障，使免疫细胞侵入中枢神经系统，引发神经炎症；此外，缺血性卒中、脑外伤、肌萎缩性侧索硬化（ALS）和脑小血管病等疾病也会因血脑屏障破坏而加重病情。2. 研究发现的亮点是LPS对血脑屏障的破坏依赖于小胶质细胞NLRP3-GSDMD轴介导的中性粒细胞的募集，虽然LPS可诱导IL1β升高和NLRP3活化，但对血脑屏障的破坏并不依赖于IL-1β-IL1R信号轴，实验证据是IL-1受体拮抗剂并未抑制LPS诱导的BBB破坏；3.实验方法的亮点：研究采用多种方法研究血脑屏障（BBB）的完整性及其在炎症中的变化。首先，通过反复腹腔注射脂多糖（LPS）诱导外周炎症，观察其对小鼠脑部炎症和BBB通透性的影响；其次，利用伊文蓝染料、荧光标记葡聚糖和钠荧光素检测BBB的渗漏情况，评估BBB的完整性；此外，结合流式细胞术分析脑内免疫细胞浸润情况，探究炎症细胞对BBB的影响；同时，利用单细胞RNA测序技术分析不同细胞类型的基因表达变化，揭示炎症条件下BBB相关细胞的分子特征和信号通路变化。最后，通过基因敲除小鼠模型和药物抑制实验验证关键分子（如NLRP3、GSDMD）在BBB破坏中的作用。
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