10
月
27
日，中国药品监督管理研究会主办的第七届中国药品监管科学大会的分论坛报告中，国家药监局监管司有关专家向公众介绍了药品上市许可持有人（
MAH
）制度的实施情况。本文总结了报告中关于
《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告（2023年第132号）》
起草过程的内容，与大家分享。
我国 MAH 制度，自 2015 年开始在上海、北京、广东等地试点实施，2019 年写入
《药品管理法》
中以法律形式落地，在鼓励研发创新、整合资源、推动行业进步方面产生了积极意义。在 MAH 制度背景下，为加强药品质量监管，国家药监局于 2022 年 12 月发布了
《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》的公告（2022年第126号）
，2023 年 10 月，在 126 号公告的基础上又发布了《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告（2023年第132号）》。
国家药监局曾于2023 年 5 月公开征求
《关于加强委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知（征求意见稿）》
的意见，请注意征求意见稿与定稿的132号公告标题的区别，文字虽变化不大，但内涵发生了深刻变化。征求意见时，重点视角和主要内容都在 B 类生产许可的确认与监管方面（A 类代表自行生产也可委托生产，B 类代表仅从事委托生产），经过广泛调研后，正式稿中将 A 类许可证也纳入进来。
报告中回顾了对持有人的检查中发现的共性问题（见下表），MAH将生产委托后，有一种当甩手掌柜的心理，各方面的问题都指向了这一根本原因。
同时，在委托生产模式下，品种固有的安全风险、生产过程中的技术风险、持有人与生产企业间的管理、衔接、协同风险相互关联，各维度的风险易产生叠加效应。
为解决上述共性问题以及降低委托生产模式带来的风险，132 号公告文件从以下 5 个风险点入手，提出具体要求。
在《药品管理法》的框架下，持有人急需建立健全质量管理体系。部分持有人缺乏生产质量管理经验，全过程风险防控能力较弱，质量安全更多是依赖受托生产企业的质量管理。
132号公告中，对持有人落实主体责任提出一系列要求：
-
要求持有人按规定建立覆盖药品生产全过程的质量管理体系，对受托生产企业的质量保证能力和风险管理能力进行评估，确保双方质量管理体系有效衔接，并定期进行现场审核。
-
对生产环节的起始点和终点提出细致要求：
①要求持有人定期对主要物料供应商的质量管理体系进行现场审核，对原辅包的进厂检验严格管理。另外，今年国家局推进了辅料包材的 GMP 工作，于 2024 年 7 月公开征求《药用辅料生产质量管理规范》《药包材生产质量管理规范》意见，待正式实施后，持有人对辅料包材的管理将不仅限于检验，还需依据 GMP 进行审核。
②要求持有人对制剂成品的上市放行严格管理，包括对受托生产企业的检验结果、关键生产记录和偏差控制情况严格审核。
拒不完全统计，超过半数的纯 B 类生产许可证持有人，没有品种上市或处于注册申报阶段，这种情况下的生产许可证即为“空证”。
针对“空证”风险，132 号文件中要求：
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严把入口关，统一
B
类许可证的核发要求，强调属地监管，将受托生产企业所在地省局的意见提到前面。
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强调在许可检查中对持有人的现场检查要求。以往是基于书面材料对
B
类许可证进行正本核发，
132
号文件实施后，正本核发也要经过现场检查，确认持有人的体系运行情况。
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省级药监部门应引导持有人做好充分的上市许可准备工作后再提交许可申请。
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相应生产范围没有产品取得上市许可的，要在生产许可证相应生产范围后标注“（仅限注册申报使用）”，并且将数据进行公开。
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建立健全
B
类许可的准入退出机制。申报上市许可的申请未能获得批准的，监管部门将督促注销药品生产许可证或者申请核减相关生产范围。
高风险品种生物制品、中药注射剂、多组分生化药若开展委托生产，持有人对产品生产的质量管理难度加大。在132号公告中对此类品种的委托生产提出了较高的门槛和要求：
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明确对生物制品、中药注射剂和多组分生化药的物料管理、生产管理、检验管理等方面提出技术要求，以及对关键岗位的人员资质和派驻管理要求。
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对于无菌药品委托生产，持有人的生产负责人、质量负责人、质量受权人均应当具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少三年无菌药品生产和质量管理的实践经验。
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要求省级药监部门对委托生产的无菌药品等高风险品种、儿童用药等重点品种，每年实施全覆盖抽检。
在压实持有人责任的同时，也强调对受托生产企业的监督管理，强化属地管理。
异地委托逐渐成为常态，且存在同一种药品在多地委托的现象，涉及跨省委托生产。监管部门面临链条加长、任务加大、资源紧缺的挑战，各地监管部门需要全面了解相关药品的持有人信息，才能既避免监管缺位又不会重复检查。针对这一问题，132 号公告要求各省级药品监管部门加强协同配合，及时将药品生产许可、监督检查、违法行为查处等监管信息纳入药品安全信用档案。经过今年药监司会同信息中心的推动，已基本实现检查信息全面共享。
