▎药明康德/报道
日前，TauRx Therapeutics公司宣布该公司开发的名为LMTX的tau蛋白聚集抑制剂在治疗阿兹海默病(Alzheimer's disease, AD)的第二项临床3期试验的最终结果在《Journal of Alzheimer's Disease》杂志上获得发表。从这项名为TRx-237-005的临床3期试验中获得的结果与第一项名为TRx-237-015的临床3期试验结果相仿。两项临床试验的结果都支持LMTX作为单一疗法可能在每次4 mg，每日两次的治疗剂量下对轻度或中度AD患者产生疗效。
AD是一种神经退行性疾病，它是最常见的老年痴呆症种类。由于大脑中神经细胞的死亡，AD患者的认知功能会逐渐衰退。目前获得FDA批准的药物主要为胆碱酯酶抑制剂(cholinesterase inhibitors)，它们虽然能够用于缓解症状，但是无法延缓神经细胞的死亡。试图改变AD疾病进程的多项在研疗法都在后期临床试验中遭受挫折，因此AD患者迫切需要能够改变疾病进程的创新疗法。
TauRx公司开发的LMTX是一种tau蛋白聚集抑制剂。除了淀粉样蛋白 (amyloid) 沉积以外，tau蛋白聚集形成的神经纤维缠结(neurofibrillary tangle)也是AD患者大脑组织中的经典特征之一。在靶向淀粉样蛋白的众多疗法折戟沉沙之后，靶向tau蛋白聚集的疗法能否成功更为令人关注。LMTX在第一项临床试验中获得的结果可以说让人意想不到。在名为TRx-237-015的临床试验中，研究人员将LMTX (剂量为每次75 mg或150 mg，每日两次) 加入到治疗AD的标准疗法中，检测它能否增强对患者的疗效。LMTX是一种基于亚甲兰(methylene blue) 的药物，在体内代谢后会让尿液变色，这会导致患者得知自己在服用治疗药物，因而可能产生安慰剂效应。为了防止患者得知自己在服用治疗药物，研究人员在对照组让患者服用剂量为每次4 mg, 每日两次的LMTX。他们的设想是在很低的剂量下，LMTX不会产生疗效，同时还能够让尿液变色。
试验结果发现LMTX加入到治疗AD的标准疗法中对患者认知能力的衰退没有显著影响。但是在试验中有些患者只接受了LMTX的治疗而没有同时接受标准疗法的治疗。这些接受LMTX单一疗法治疗的患者的认知能力与接受LMTX和标准疗法构成的组合疗法治疗的患者相比有了显著的提高。而且那些服用剂量为每次4 mg，每日两次的LMTX单一疗法的“对照组”患者的认知能力与接受组合疗法治疗的患者相比也有显著提高。
为了验证LMTX在TRx-237-015临床试验中表现出的疗效，在TRx-237-005临床3期试验中，接近800名轻度或中度AD患者被分为4组。他们分别接受LMTX 单一疗法 (每次100 mg 或 4 mg，每日两次) 或者LMTX与AD标准治疗方法构成的组合疗法。然后利用ADAS-cog和ADCD-ADL量表对接受LMTX单一疗法的患者与接受组合疗法的患者的认知能力进行比较。同时研究人员使用MRI扫描检测患者大脑的萎缩速度。
试验结果表明，LMTX单一疗法在两种不同剂量下，与接受综合疗法的患者相比，都让患者的认知能力显著提高 (p<0.025)。而且剂量为每次4 mg，每日两次的LMTX疗法对认知能力提高的程度与剂量为每次100 mg，每日两次的LMTX疗法相当。这些结果与第一项临床3期试验的结果非常类似。MRI扫描发现接受LMTX单一疗法的患者的大脑萎缩速度在开始时和接受组合疗法的患者相同，但是在接受治疗9个月后，接受单一疗法患者的大脑萎缩速度显著下降。
由于LMTX作为单一疗法在低剂量下的疗效与高剂量相同，而且带来的副作用更小，下一步TauRx公司将开展包含安慰剂的临床试验检验LMTX作为单一疗法在每次4 mg，每日两次的剂量下治疗轻度和中度AD患者的疗效。
▲Claude Wischik博士（图片来源：University of Aberdeen）
“虽然接受单一疗法的患者群在第一次和第二次临床试验中是少数，但是第二次独立试验获得同样的结果表明我们的发现不是偶然的，” 阿伯丁大学(University of Aberdeen) 教授，TauRx公司的执行总裁Claude Wischik博士说：“我们同时开始了解AD标准疗法对LMTX的疗效产生负面影响的药理基础，在动物tau蛋白聚集模型试验中我们已经能够重复这一结果。”
▲Gordon Wilcock博士（图片来源：Alzheimer's Society）
这项研究的资深作者，牛津大学 (University of Oxford) 临床神经科学系的老年医学荣誉教授Gordon Wilcock博士说：“这些数据表明我们应该继续临床试验检测低剂量的LMTX在不同时接受现有疗法的情况下对AD患者的疗效。”
参考资料：
[1] Second Phase 3 Study Results for LMTX® published in the Journal of Alzheimer’s Disease
[2] Potential of Low Dose Leuco-Methylthioninium Bis(Hydromethanesulphonate) (LMTM) Monotherapy for Treatment of Mild Alzheimer’s Disease: Cohort Analysis as Modified Primary Outcome in a Phase III Clinical Trial
[3] Efficacy and safety of tau-aggregation inhibitor therapy in patients with mild or moderate Alzheimer's disease: a randomised, controlled, double-blind, parallel-arm, phase 3 trial
