郑刚教授：小剂量阿司匹林预防动脉粥样硬化性心血管疾病（下篇）

作者：泰达国际心血管病医院 郑刚

4.2  与其他抗血小板药物相比

阿司匹林疗效（和安全性）的更多证据可以从8万多名高危患者的一系列头对头随机对照试验中得出，这些试验旨在测试过去30年开发的新型抗血小板药物的优越性，以取代阿司匹林作为抗血栓治疗的主要药物 ^[45-50] 。这些包括口服血小板ADP受体抑制剂P2Y₁₂；纤维蛋白原受体糖蛋白IIb/IIIa；以及TXA2受体TP。这些药物的3期关键试验或上市后研究都没有提供明确的证据证明其优于低剂量阿司匹林，而且这些药物都没有得到监管机构的批准。

然而，由于上市的P2Y₁₂抑制剂（噻氯匹啶、氯吡格雷、普拉格雷和替卡格雷）的数量以及针对阿司匹林的直接随机对照试验，最近两项不同设计的荟萃分析解决了优势问题。在Chiarito等 ^[51] 的表格数据荟萃分析中，纳入了519项随机对照试验，其中42 108名患者随机分配到P2Y₁₂抑制剂（噻氯匹定、氯吡格雷或替卡格雷）或阿司匹林组。与服用阿司匹林的患者相比，服用P2Y₁₂抑制剂的患者心肌梗死（MI）风险有临界降低（比值比0.81）。接受P2Y₁₂抑制剂的患者和接受阿司匹林的患者之间中风、全因死亡和血管死亡的风险没有差异。基于这些结果，作者得出结论，鉴于预防一次MI所需的大量治疗（NNT=244）以及对全因和血管死亡率没有任何影响，P2Y ₁₂ 在抑制剂单一疗法中的潜在优势与阿司匹林相比具有有争议的临床相关性 ^[51] 。在PANTHER协作的IPD荟萃分析中，纳入了67项随机对照试验，涉及24 325名已确诊冠心病的受试者，并排除了噻氯匹啶试验。在这两项荟萃分析中，30年前发表的一项试验，即CAPRIE ^[45] ，占总重量的约60%。然而，PANTHER荟萃分析包括CAPRIE试验的一个子组[8 446名既往MI患者，包括最近的MI患者（n=6 302）加上最近中风或有症状的动脉粥样硬化性外周动脉疾病患者（n=2 144）的原始类别，以及GLOBAL LEADERS试验的一个子组 ^[49] 。

发表于GLASSYC研究 ^[52] ，代表了来自20个顶级参与地点的7 585名患者（共15 968名） ^[6] 。与阿司匹林相比，P2Y ₁₂ 抑制剂单药治疗在2年内的主要结局（心血管死亡、MI和中风的复合物）发生频率较低（HR=0.88； P =0.012），主要是由于MI较少（HR=0.77； P <0.001），心血管和全因死亡率相同 ^[6] 。这种差异在很大程度上是由HOST-EXAM试验引起的 ^[50] ，这是PANTHER荟萃分析中包含的七项研究中唯一一项95%Cl与阿司匹林相比没有越过同一线的研究 ^[6] 。事实上，HOST-EXAM试验的点估计值明显较低（HR=0.63），与非亚洲国家的其他试验相比，仅在韩国进行的一项试验（HR=0.91）导致了与地理区域亚组相互作用的治疗，表明P2Y ₁₂ 抑制剂和阿司匹林单一疗法之间的差异仅限于亚洲人群 ^[6] 。计算出的主要结局年发生率的绝对差异（3.58%对4.07%）将对应于204名患者的NNT值，以预防1次血管事件。基于这些结果，作者得出结论，对于已确诊的CAD患者，P2Y ₁₂ 抑制剂单一疗法可能比阿司匹林单一疗法更适合长期二级预防 ^[6] ，这是对最新ESC或AHA和ACC急性冠状动脉综合征（ACS）患者管理指南 ^[53] 和慢性冠状动脉疾病患者管理指南 ^[54] 的编写小组不认同的现有证据的解释。

5 安全性

传统非甾体抗炎药，包括镇痛退热剂量的阿司匹林（325±1000mg，即使在5 M剂量下）/会导致胃肠道损伤，如粘膜损伤和溃疡，这些损伤在30%~50%的患者中可通过内窥镜检测到tNSAID使用者 ^[55] 。这些病变发展迅速，通常有症状，往往会自行愈合 ^[55] 。tNSAID的胃肠道毒性主要归因于抑制胃肠道粘膜中的COX-1和COX-2，这削弱了前列腺素（特别是PGE2）在粘膜细胞保护和组织修复中的生理作用 ^[55] 。这些药物的酸性性质对胃肠道黏膜的局部刺激似乎在溃疡并发症中没有起到临床相关作用，因为肠溶制剂并不比tNSAIDs的普通制剂更安全 ^[55] ，严重并发症（出血、穿孔和梗阻）发生在1%~6%至2%的tNSAID使用者身上 ^[55] 。上消化道出血的主要危险因素是年龄较大和既往有胃肠道疾病史。

低剂量阿司匹林由于其半衰期短和有核上皮细胞中乙酰化COX同工酶的快速再合成，似乎可以减少胃肠道黏膜中COX-1和COX-2的活性。这反映在与低剂量（每天81mg）阿司匹林相关的12周累积溃疡发病率为7%，这并不明显高于老年骨关节炎患者大型内镜随机对照试验中6%的安慰剂发病率 ^[56] 。由于血小板活化在组织修复中的重要作用，接受抗血小板治疗的受试者中，整个胃肠道的预先存在的粘膜病变愈合速度较慢，出血也更容易 ^[57] 。这反映在与低剂量阿司匹林和其他抗血小板药物相关的上消化道和下消化道出血风险增加上 ^[4,8] 。在随机对照试验中，与对照组相比，低剂量阿司匹林治疗受试者发生严重胃肠道出血的相对风险约为1.5，而在基于人群的观察性研究中，相应的值为2.0。由于长期使用低剂量阿司匹林，这些发病率加倍，将导致此类并发症的绝对超额，从没有胃肠道病史的年轻人的每10 000例中的6例（伤害所需数量[NNH]，1 667）到有复杂溃疡病史的高龄患者的每10 000名中的600例（NNH.17） ^[8] 。

阿司匹林的胃肠道毒性与剂量有关，但不同剂量之间相对罕见的胃肠道出血并发症的差异可能需要非常大的样本量和随机比较才能得到可靠证明。在CURRENT-OASIS7试验中，有25 086名ACS患者被随机分配到高剂量（每日300~325 mg）或低剂量（每日75~100mg）阿司匹林治疗30天，与接受低剂量阿司匹林的患者相比，接受高剂量阿司匹林治疗的患者主要胃肠道出血的发生率显著增加[47名患者（0.4%）对29名患者（0.2%）； P =0.04]，颅内出血频率较低没有可检测的差异 ^[41] 。阿司匹林引起的任何颅内出血的绝对过量约为每年每10 000名接受治疗的患者中有1~2名 ^[34] 。在Chiarito等 ^[51] 的荟萃分析中，接受P2Y ₁₂ 抑制剂的患者和接受阿司匹林的患者的任何出血和大出血都是相似的。然而，接受P2Y₁₂抑制剂的患者发生胃肠道出血的风险比服用阿司匹林的患者低40%，这一差异在很大程度上是由CAPRIE试验引起的 ^[45] 。应该强调的是，CAPRIE试验将标准剂量的氯吡格雷与每天325 mg的阿司匹林进行了比较，报告的严重胃肠道出血率分别为0.5%和0.7%（ P <0.05） ^[45] ，即与CURRENT-OASIS7试验在比较较高剂量和较低剂量的阿司匹林时发现的每1000人中2人的绝对过量相同 ^[41] 。在PANTHER荟萃分析中，使用P2Y₁₂抑制剂或阿司匹林治疗的患者发生大出血的风险相似 ^[6] 。

鉴于与使用P2Y₁₂抑制剂和低剂量阿司匹林相关的相当令人信服的出血风险证据，一些旨在提高PCI后不久止血安全性的相对较小的随机对照试验最近测试了停止阿司匹林与继续双重抗血小板治疗（DAPT）的主要预期安全优势，这是令人惊讶的，在科学上也是不合理的 ^[5] ，统计能力不足，无法检测到任何可能的心脏保护损失。在这些试验中，出血的总体风险降低了约50% ^[5] ，这一数字与老年试验中早期停用氯吡格雷相关的40%的降低非常相似 ^[54] 。然而，这些研究没有解决临床上更相关的问题，即与继续DAPT相比，停用P2Y₁₂抑制剂与停用阿司匹林的益处和潜在危害。

PERFORM试验的结果提供了进一步的证据，支持低剂量阿司匹林引起的胃肠道出血主要是由于其抗血小板作用的概念 ^[47] ，这是一项TP受体拮抗剂特鲁曲班（terutroban）与低剂量阿司匹林的头对头随机比较。特鲁曲班不会抑制COX-1或COX-2，因此不会损害胃肠道前列腺素的细胞保护功能。特鲁曲班对血小板TXA2受体的拮抗作用与每天服用100mg阿司匹林使血小板COX-1失活相比，在严重或危及生命的出血中没有显著差异。在19 100名脑缺血事件患者中，颅内出血发生率<2%，两组之间没有统计学上的显著差异（特鲁曲班 1.54%比阿司匹林1.28%；HR=1.20）。最重要的是，根据28个月随访期间的621起事件，胃肠道出血的发生率没有差异（3.2%对3.3%；HR=0.97） ^[47] 。尽管胃保护剂，特别是质子泵抑制剂，在各种临床情况下都能降低消化性溃疡及其并发症的风险 ^[58] ，但在最近的试验中，它们在服用抗血小板药物的患者中的使用仍然非常有限。最近，HEAT试验表明，根除幽门螺杆菌可以预防阿司匹林相关性消化性溃疡出血，但这可能无法长期持续 ^[59] 。在最近的一项针对原发性溃疡的安慰剂对照随机对照试验（ASCEND试验）中，低剂量阿司匹林引起的大出血绝对过量预防，与绝对减少重大血管事件具有相同的数量级 ^[60] ，证实了利益和风险之间基本不确定的平衡 ^[61] ，正如之前对六项最早的一级预防试验的IPD荟萃分析所报告的那样 ^[44] 。然而，在评估除低剂量阿司匹林外添加的其他抗血栓策略的当代随机对照试验中对NNH和NNT值进行类似比较时 ^[62-64] ， NNH/NNT比值为1并不罕见。

阿司匹林可能通过增加颅内出血和脑微出血的风险导致认知障碍 ^[65] 。然而，在ASCEND试验中，平均7.4年服用低剂量阿司匹林与安慰剂在痴呆症风险方面没有统计学上的显著差异（HR=0.91） ^[65] 。对包括ASCEND ^[65] 和ASPREE ^[66] 在内的三项一级预防试验的表格数据荟萃分析得出的合并HR为0.92 ^[65] 。传统非甾体抗炎药和髋关节炎具有COX-2依赖性肾功能，这可能会急性降低肾功能并损害血液 ^[67] 。此外，对tNSAID和COX-1ib随机对照试验的IPD荟萃分析表明，所有COX-2抑制剂因心力衰竭住院的风险大约增加了一倍 ^[14] 。低剂量阿司匹林由于其相对的COX-1选择性，不会损害肾功能或血压控制 ^[68] ，也不会增加心力衰竭的风险 ^[43,60] 。

6 阿司匹林和癌症

多种证据支持阿司匹林对癌症，特别是胃肠道肿瘤的化学预防作用 ^[7,69] 。这些研究包括①70项观察性研究，表明经常服用阿司匹林与降低食管癌、胃癌和结直肠癌癌症风险之间存在一致的联系；②对阿司匹林心血管疾病一级和二级预防随机对照试验的事后长期随访进行荟萃分析，表明观察性研究报告的对胃肠道癌症发展的保护作用相当；③用于初级预防的最大阿司匹林RCT的前瞻性长期随访，其中结直肠癌是预先指定的次要终点，显示出类似的时间依赖性保护；以及④数量有限的随机对照试验，其中结直肠腺瘤复发（在患有这些病变的个体中）和癌症发展（在林奇综合征患者中）是主要终点，阿司匹林治疗显著减少了这些终点 ^[7,69] 。虽然最初认为这是由于阿司匹林的抗炎作用，但最近的证据表明，血小板抑制是解释其化学预防作用的最可能机制 ^[70,71] 。在结直肠癌发生的早期阶段，肠粘膜损伤部位没有异常的TXA2依赖性血小板活化，进而引发局部COX-2驱动的炎症环境 ^[70] ，与每日剂量无关。生理血小板活化已被认为可以解释阿司匹林的这些临床益处 ^[72-73] ，有人建议解释阿司匹林的这些临床益处，这些益处在很大程度上与每日剂量无关 ^[70] 。此外，对这一证据的审查表明，即使从治疗的头10年开始，癌症的总体发病率降低10%，也可能会打破收益和风险的平衡，有利于在平均风险人群中使用阿司匹林 ^[71] 。许多正在进行的随机对照试验正在测试阿司匹林用于几种实体癌早期预防癌症复发和转移的潜在有效性和安全性 ^[7] 。

结论和观点  过去30年的基础和临床研究对TXA2 ^[72] 在原发性止血、组织修复、炎症 ^[57] 和结直肠癌癌症、COX-1基因 ^[72-73] 、依赖性血小板活化动脉粥样硬化血栓形成 ^[9] 、肠道通过TXA2和人体模型的测量 ^[74-75] 、小鼠体内生物合成和低剂量阿司匹林的使用中的作用提供了相当多的见解 ^{[3.-4,8,72-73]} 。血小板活化在血管组织修复和斑块愈合中的作用 ^[76-77] 。值得重新考虑抗血小板治疗的强度和持续时间，因为绝大多数冠状动脉斑块侵蚀或破裂都会向病变修复和愈合发展。阿司匹林在当前治疗设备中的作用不太可能被目前可用的P2Y₁₂抑制剂所取代，因为它们与低剂量阿司匹林相比的优越性没有令人信服的证明，这反映在缺乏监管优越性声明和对当前心血管治疗指南的建议上 ^[53-54] 。当从DAPT切换到单一抗血小板治疗时，P2Y₁₂抑制剂和低剂量阿司匹林的可比抗血栓形成疗效和出血风险的现有证据具有深远的影响，因为没有一项试验直接比较在非亚洲人群中停止一种与另一种的效果 ^[78] 。

鉴于大量证据表明低剂量阿司匹林作为抗血栓药物的有效性和安全性，阿司匹林在二级预防中的使用仍然严重不足，特别是在低收入国家 ^[79] 。解决这一未满足的治疗需求的努力将对全球心血管病预防产生比用一种抗血小板药物代替另一种更大的影响。同样，对于患有或处于中度至高度心血管病风险的受试者，阿司匹林治疗依从性不足或停药与心血管事件风险增加有关 ^[80-81] ，只要估计的益处/风险状况保持良好，应鼓励具有基于指南的适应症的患者继续接受抗血小板治疗 ^[53-54] 。目前，用于抗血小板药物治疗的新型药物治疗靶点和化合物正在临床前开发中，一些药物在出血风险方面比目前批准的药物具有更有利的安全性 ^[82] 。进一步开发血小板活化的非侵入性生物标志物，以及对效用和决策分析的研究 ^[83-84] ，可能会改善一级预防环境中抗血小板治疗益处和风险的不确定平衡 ^[7] 。最后，正在进行的阿司匹林用于癌症治疗和预防的辅助试验结果可能有助于进一步了解血小板活化在癌症发展和进展中的作用，并扩大长期抗血小板治疗的范围。