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有机化学，Science!

研之成理 · 公众号 · 科研 · 2025-02-03 14:53

正文

▲第一作者：Bidhan Ghosh，Prakash Kafle，Rishav Mukherjee

通讯作者：Indrajeet Sharma

通讯单位：美国俄克拉荷马大学

DOI：10.1126/science.adp0974（点击文末「阅读原文」，直达链接）

Science编辑评语：

近期，针对分子骨架的逐原子编辑方法的报道激增，旨在丰富合成用于药物发现活动的化合物库。Ghosh等人报告了一种相对便捷且多功能的方法，将氮插入到五元吡咯、吲哚和咪唑环中。该反应依赖于由稳定前体衍生出的硫代亚硝基化合物。基于硫的离去基团消除了对氧化剂的需求，从而使得该方法与对氧化敏感的功能基团兼容。

研究背景

鉴于含氮杂环在商业药物中的普遍性，选择性地引入单个氮原子是一种有前景的方法，可增强药物库中的化学多样性。

研究问题

本文利用硫代亚硝基化合物的独特反应性，通过插入单个氮原子，将易于获得的吡咯、吲哚和咪唑分别转化为合成上具有挑战性的嘧啶、喹唑啉和三嗪。本文的无添加剂骨架编辑方法采用易于获取且在实验台上稳定的硫代亚硝基前体，适用于广泛的温度范围（−30至150℃）。这种方法与多种官能团兼容，包括对氧化敏感的功能基团如酚类和硫醚，并已应用于各种天然产物、氨基酸和药物。此外，本文还进行了机理研究，并通过密度泛函理论计算探讨了区域选择性结果。

图1| 背景与设计

要点：

1.将氮原子插入芳香族化合物的策略可以追溯到1964年，当时在氧化剂的存在下使用氯化铵作为单个氮原子的来源（图1A）。尽管直接氮原子插入技术取得了进展，但大多数方法依赖于需要苛刻反应条件生成的氮烯中间体，这些条件涉及重金属或大量使用强氧化剂或自燃试剂，这限制了其合成应用性。此外，有些方法要求保护如吲哚等底物中的自由氮，这就需要一个单独的预功能化步骤。而且，直接将氮原子插入吡咯、氮杂吲哚和咪唑的研究仍然较少，只有少数几篇报告。

2.受到带有离去基团的氮烯具有插入单个氮原子潜力的启发，本文旨在发现一种温和且不依赖于氧化剂的方法。本文关注了硫代氮烯，它们具有以其离去基团能力而闻名的硫功能。尽管这些氮烯在1967年就已被发现，但尚未被广泛研究。经过全面的文献调查，本文确定了硫代氮烯前体（SNPs）SNP-1、SNP-2和SNP-3，能够在广泛的温度范围内生成硫代氮烯（图1B）。这些热前体仅在少数几篇关于氮杂环丙烷化的报告中使用过。

2.基于文献数据，本文假设具有内置硫基作为离去基团的氮杂环丙烷中间体将促进扩环反应，并实现选择性的单个氮原子插入。硫代氮烯中的S–N键长约1.51 Å，表明硫和氮之间具有双键性质。这意味着硫的金属模拟特性不仅稳定了硫代氮烯，还调节了它们在各种合成转化中的反应性（图1B）。

图2|N-插入反应的优化

要点：

1.本文的优化研究始于使用对称的2,5-二苯基吡咯1a作为模型底物，以克服区域选择性的挑战。本文采用了两当量的SNP-1，它是通过在低温下用二氯甲烷作溶剂，将三苯基磺酰胺腈与商用可得的2,4-二硝基苯硫酰氯反应原位生成的（图2A），遵循了文献中氮杂环丙烷化的先例。该反应在−30℃下产生了相应的嘧啶2a，尽管产率适中（15%，条目1）。为了提高产率，本文受Atkinson等在氮杂环丙烷化中使用氯苯作为溶剂的成功应用启发，改用氯苯作为溶剂，产率提高到了30%。进一步将反应温度提高到0℃，产率增加到了50%；然而，超过这个温度会导致副产物的形成增加。接下来，本文检查了与SNP-2的反应。在这种情况下，最初选择乙腈作为溶剂，遵循了氮杂环丙烷化的文献先例。值得注意的是，该反应以77%的产率形成了相应的嘧啶2a（图2B, 条目1）。更换溶剂为二氯甲烷或甲苯并没有显著提高产率（条目2和3）。然而，使用氯苯作为溶剂几乎得到了定量的嘧啶2a产率（99%）（条目4）。

图3| 范围与区域选择性

要点：

1.在这些优化条件下，本文接下来研究了吡咯的范围和区域选择性（图3A）。氮插入优先发生在供电子基团而非吸电子基团的邻位。例如，一个在3位带有芳基且在4位有各种吸电子取代基的吡咯，一致地以良好到优秀的收率生成相应的嘧啶，优先在芳基侧发生氮插入（2b到2f）。本文发现，一个高度氧化敏感的硫醚官能团顺利经历了扩环反应，并获得了令人满意的收率（2g）。接下来，各种3-取代的吡咯在反应条件下进行反应，氮插入主要从取代的一侧发生。本文观察到，在吡咯的3位带有供电子和吸电子基团的苯环不影响区域选择性的结果（2h到2l）。如预期的那样，3-萘基吡咯高收率（90%）生成相应的嘧啶，区域选择性为1:5（2m）。本文发现，二取代和三取代的吡咯主要产生单一区域异构体，倾向于更多取代的位置（2n到2r）。一个具有8元碳环的吡咯衍生物以高收率生成相应的嘧啶（2o）。本文观察到，带有甲基酯和羧酸官能团的三取代吡咯是兼容的（2p和2q）。此外，Boc保护的芳香胺吡咯几乎定量地进行扩环反应（2r），突显了该方法的鲁棒性。带有吸电子酯基的吡咯显示出较低的区域选择性，优先选择富电子侧（2s到2t）。

2.为了进一步扩大这种方法的实用性，本文将其应用于复杂的生物活性吡咯（图3B）。本文发现，一个与碳水化合物结合的吡咯是兼容的，因为其保留了敏感的异头碳半缩醛官能团的立体化学（2u）。该反应还证明对农业用苯基吡咯类杀菌剂芬丙啶（fenpiclonil）有效，以良好的收率生成扩环产物（2v）。此外，抗精神病药物氯吡哌唑（elopiprazole）也显示出与该反应的兼容性，产率为72%，仅获得一种区域异构体（2w）。此外，用于种子处理的杀菌剂氟嘧菌酯（fludioxonil）成功转化为相应的嘧啶（2x）。最后，一种被认为具有抗肿瘤作用的三甲氧基苯基取代的吡咯，成功扩环为相应的嘧啶（2y），收率达到88%。

图4| 应用于吲哚和氮杂吲哚

要点：

1.接下来，本文利用硫酰基亚胺的潜力，将单个氮原子添加到吲哚中，这是许多生物活性分子中的重要结构单元（图4A）。与文献报道相反，这些报道中吲哚的N保护对于N插入是必要的，本文的方法论不需要任何保护。这种方法适用于各种吲哚，包括供电子和吸电子取代基的吲哚，并提供了相应的喹唑啉，产率从良好到高（4a至4i）。该方法还与对氧化敏感的酚功能团兼容（4j），这与现有方法不兼容，因为它们需要强氧化剂。含有Boc保护氨基的吲哚也是兼容的（4k）。用甲苯磺酰基保护的色胺进行反应，以高产率提供了相应的吡咯[1,2-a]吲哚5作为单一非对映异构体。从机理上讲，氮杂环丙烷中间体的开环优先于扩环，发生在色胺3位脂肪链的同一侧，导致专一的顺式选择性。这表明硫酰基亚胺也可用于合成具有生物活性的吡咯[1,2-a]吲哚类化合物，这是一类来自包括两栖动物、植物和海洋藻类在内的多种天然来源的结构复杂的多吲哚生物碱。

2.此外，通过硼氢化钠还原，可以容易地断裂硫醚功能的N–S键。为避免产生环化产物吡咯[1,2-a]吲哚，本文使用了邻苯二甲酰亚胺保护的色胺和色氨酸，并将它们转化为各自的喹唑啉产物（4m和4n），从而提供了以前较少探索的非天然氨基酸及其衍生物的获取途径（44）。本文还尝试了用2-氘代吲哚进行反应，以进一步了解机制。如预期的那样，在产物中没有观察到氘的损失（4o），这支持了计算模拟中描述的机理假设（见图5C）。

图5| 应用于咪唑及相对反应性研究

要点：

1.在成功实现吡咯和吲哚的氮插入后，本文还将其应用扩展到咪唑（图5A）。结果表明，各种芳基取代的咪唑顺利转化为相应的1,3,5-三嗪，这是药物发现中的一种重要结构（8a到8f）。另外，一种因其持久发光而闻名的化学发光分子洛芬碱（Lopine）也以优异的收率顺利扩环（8e）。受保护的L-组氨酸甲酯（7g）成功转化为相应的非天然三嗪氨基酸（8g），且反应规模达到克级（图5B）。

2.本文还研究了吡咯、吲哚和咪唑与硫代亚硝烯前体SNP-3b的相对反应活性。将等摩尔量的吡咯（1a）、吲哚（3f）和咪唑（7f）的组合在标准反应条件下与1.0、2.0和3.0当量的SNP-3b反应（图5C）。使用1.0和2.0当量SNP-3b时的氮插入速率遵循咪唑 > 吡咯 > 吲哚的顺序。值得注意的是，3当量的SNP-3b完全将所有组合转化为所需产物。

总结与展望

这些SNPs可以大规模合成突显了其大规模商业化的潜力。无添加剂的硫代亚硝基生成方法操作简单，且与官能团兼容性良好，凸显了硫代亚硝基化合物在创建独特化学实体以探索药物发现中未开发的化学空间方面的优势。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp0974

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