关于Notch的那些事~

Figure 1 | SCLC tumours contain slow-growing, Notch-active non-neuroendocrine tumour cells

Hes1是Notch信号的转录靶点，作者用它来代表Notch信号。

a-d图：大部分小鼠和人来源的SCLC具有Notch信号的激活。e-f图：在SCLC动物模型中，用GFP标记Hes1，发现GFP高的细胞Notch靶基因和受体水平（Hes1, Nrarp，Notch1/2/3）都比较高，但是Notch配体Dll4水平低。GFP高的细胞则相反。（Figure1关键图,看起来这两种细胞是不是有点苗头出来了？）。g图：当用DBZ(γ-分泌酶抑制剂，使Notch失活)可使靶基因和受体的水平下降。h图：（重要讯息要来了！）GFP高的细胞如果不给它Dll4，下面的Notch信号则无法激活，而Dll4恰好是GFP低的细胞表达比较高，是不是很巧呢。j-k图：作者证明了GFP高的细胞和GFP低的细胞有很大的区别，两者生长方式不同，暗示着存在分化的变化。且两者的增殖速度也不同。

Figure 2 | Notch activation generates non-neuroendocrine cells from neuroendocrine SCLC cells

a图：两种细胞表达Notch靶基因、受体、配体情况不同。b图：用Dll4激活GFP阴性的细胞，诱导GFP表达，大约有50%转化成非NE细胞表型的细胞。c图：被激活后的GFP阴性细胞重新进行分类，发现出现了GFP阳性细胞，即并存GFP阴性、阳性细胞。d图：用DBZ抑制后，从激活GFP阴性细胞中产生的GFP阳性细胞数量减少，证明了b图观点。e图：先看绿色的，在Dll4在的情况下，GFP强度高，没有Dll4时，强度下来了，再加上3种不同的NE细胞系，强度又升高；黑色的用DBZ抑制又可阻断这种现象。暗示着NE细胞系可以提供Dll4给表达受体的SCLC细胞。f图：作者成功建立了非NE细胞。

上图作者推出了一个结论：如果一部分NE细胞亚群表达Notch，可以被周围细胞上的Dll4配体充分激活，从而转化成非NE细胞。

Figure 3 | Rest is a Notch target that inhibits neuroendocrine differentiation in SCLC.

a-b图：通过基因富集分析，作者找到了Rest基因，是一个转录抑制因子，发现它在GFP阳性细胞中高表达，在GFP阴性细胞中低表达，可以抑制非NE细胞向NE细胞转化。c-d图：Rest也是N1ICD的直接靶，Rest和Notch存在相互作用。e-h图：Rest被敲除后，减少了N1ICD使非NE向NE转化的作用。Rest和NE基因存在相互作用，可以使NE基因表达下调，同时NE的表型也消失。

Figure 4 | Notch-active SCLC cells promote the growth of neuroendocrine SCLC cells and a combination of chemotherapy and Notch blockade inhibits SCLC growth

a-e图：将GFP阴性细胞和GFP阳性细胞共培养，发现肿瘤的体积比分别单养要大很多；同样，将NE细胞和GFP阳性细胞共培养，可以促进NE细胞系的生长。f图：GFP阴性细胞组，用EP方案后凋亡的细胞数目比GFP阳性细胞组高，说明NE细胞对EP方案更敏感。

g-j图：因此，在TKO SCLC同种异体移植模型和PDX模型中，作者用Notch阻断剂，来阻断NE细胞向非NE细胞的转化，在克服化疗耐药的同时，也抑制了NE细胞的生长。所以用化疗和Notch阻断剂联合可以抑制SCLC生长，且效果比单用好。

文献来源《Intratumoural heterogeneity generated by Notch signalling promotes small-cell lung cancer》