冠状动脉旁路移植术是阻塞性冠状动脉疾病患者的金标准治疗方法。但50%的静脉移植物(Vein Graft, VG)在术后10年出现血管再狭窄乃至梗阻，严重影响预后。动脉机械牵张诱导移植静脉平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell, VSMC）过度增殖和迁移已被证明是导致移植物再狭窄的重要原因之一，但作用机制仍不清楚。细胞外机械力可以通过细胞骨架传递到细胞核，导致核机械感受器的激活，如细胞质磷脂酶A2（cytosolic Phospholipase A2, cPLA2）。cPLA2可水解磷脂，在脂质代谢中发挥重要作用。周菁课题组前期研究发现，机械牵张促进VSMC代谢重编程，诱导氧化磷酸化到糖酵解的转变。尽管有研究证明脂质代谢途径——如脂肪酸氧化（fatty acid oxidation, FAO）——参与了VSMC的功能调节，但脂质代谢异常是否参与血管内病理性重塑过程少有研究。
近日，北京大学基础医学院生理学与病理生理学系周菁课题组、深圳湾实验室彭琴课题组与北京大学人民医院张韬合作揭示静脉移植血管脂肪酸代谢重塑的力学调控机制。该研究发现并证明了细胞核可感知机械牵张，通过机械信号转导途径抑制血管平滑肌细胞脂肪酸氧化水平，促进细胞增殖与迁移的新机制，为临床上动-静脉移植后血管再狭窄干预策略研究提供了新的见解。
研究人员通过小鼠动-静脉移植模型以及体外机械牵张加载模型，结合转录组学、代谢组学、同位素标记和免疫荧光等技术，发现静脉移植和机械牵张导致血管平滑肌细胞肉碱棕榈酰转移酶1-B（carnitine palmitoyltransferase1-B, CPT1B）下调、脂肪酸氧化水平下调以及细胞增殖和迁移能力增强。为探索机械牵张如何抑制脂肪酸氧化，研究人员通过荧光显微成像与荧光共振能量转移等实验，发现机械牵张导致血管平滑肌细胞核膜张力增加和cPLA2激活。破坏细胞核的力学信号转导途径结果显示，核膜张力增加促进cPLA2激活。通过ChIP、荧光素酶报告基因实验和蛋白免疫印迹等技术，研究人员进一步进行机制研究，结果显示cPLA2激活后，通过促进转录因子YY1的泛素-蛋白酶依赖性降介导CPT1B下调，脂肪酸β-氧化不足会增加核膜张力，从而协调cPLA2的激活。体外细胞增殖与迁移实验及体内研究结果也证实， 腺病毒过表达CPT1B或抑制核膜拉伸对cPLA2的激活均能抑制由机械牵张诱导的血管平滑肌细胞脂肪酸积累、增殖和迁移，并减轻静脉移植物新生内膜增生。
综上，研究人员提出，动脉系统高压作用于静脉管壁所引起的机械牵张激活cPLA2，生成花生四烯酸，介导YY1泛素化降解，导致CPT1B的转录抑制从而抑制FAO水平。此外，研究者发现FAO抑制会增加核膜张力，进一步协调cPLA2的激活。通过抑制cPLA2激活或过表达CPT1B来靶向cPLA2/YY1/CPT1B信号级联，可以减轻静脉移植物再狭窄，为临床上预防血管再狭窄干预策略研究提供了新的见解。
图 cPLA2感知机械牵张通过ArAc-YY1-CPT1B通路调控FAO水平
[北京大学基础医学院生理学与病理生理学系博士生樊林玮为该论文的第一作者，北京大学生理学与病理生理学系周菁教授、深圳湾实验室彭琴研究员、北京大学人民医院血管外科张韬教授为共同通讯作者。该工作还得到了北京大学心血管研究所郭宇轩研究员和冼勋德研究员的支持与帮助。该研究得到了国家自然科学基金委和科技部的项目资助。]
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论文信息：
Mechanical Activation of cPLA2 Impedes Fatty Acid β-Oxidation in Vein Grafts
Linwei Fan, Yuanjun Tang, Jian Liu, Yueqi Liu, Yiwei Xu, Jiayu Liu, Han Liu, Wei Pang, Yuxuan Guo, Weijuan Yao, Tao Zhang*, Qin Peng*, Jing Zhou*
Advanced Science
DOI:10.1002/advs.202411559
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