8 月 26 日下午和 8 月 27 日上午 ， 2017年广西抗癌协会淋巴瘤专业委员会年会暨淋巴瘤规范化诊疗全区继续教育学习班于南宁举行。其中，国际著名的血液肿瘤病理学专家，来自MD Anderson的何旭华教授应邀参加。与其他实体瘤相似，恶性淋巴瘤也表现出独特的免疫检查点相关异常。在本次2017 年广西抗癌协会淋巴瘤专业委员会年会上何旭华教授就淋巴瘤的免疫检查点异常、PD-1抗体药物在淋巴瘤中的应用、基因测序在免疫治疗中的指导作用等方面接受了【肿瘤资讯】的采访。
美国德克萨斯大学MD.Anderson肿瘤中心血液病诊断终身教授
担任美国淋巴肿瘤研究基金（LRF）、美国白血病和淋巴瘤学会（LLS）、瑞士肿瘤学会、澳大利亚肿瘤学会及加拿大肿瘤学会科研基金评审专家
美国医师协会、美国血液病协会和美国生命科学会会员
肿瘤资讯：何教授您好，非常感谢您接受我们肿瘤资讯在本次大会的采访。我们知道在一些实体瘤当中存在着免疫检查点相关的异常，比如在恶性黑色素瘤当中存在着PD1/PD-L1、CTLA-4通路的异常，那么在淋巴瘤是否也存在着这些通路的异常？这些异常可以成为潜在的治疗靶点吗？
何旭华教授：
PD-1途径，包括PD-L1/L2和CTLA-4相关的调节过程，最早在实体瘤中发现，并在黑色素瘤和肺癌中获得重大的科研和临床突破。这些独特的发现逐渐应用和深入到血液肿瘤，特别是淋巴瘤和骨髓瘤。根据目前WHO的分类，淋巴瘤大概有56种，每一种淋巴瘤PD-1途径的异常有不同的表现特征。PD-1这一信号途径阐明了肿瘤细胞微环境如何在肿瘤的发生发展中发挥重要的作用。针对PD-1或PD-L1的特定药物，在实体瘤的报道中显示非常优秀的疗效。在淋巴瘤，特别是在霍奇金淋巴瘤中，采用PD-1或PD-L1的抗体，包括nivolumab或pembrolizumab，有效率达近90%，完全缓解率可达60%，治疗效果远超过许多实体瘤。
不同种类的淋巴瘤，PD-1途径表达的异常呈现特殊性，在50多种的非霍奇金淋巴瘤当中, 不同的非霍奇金淋巴瘤都有一定程度的PD-1途径的表达异常，几率为20%~90%，但有三种非霍奇金淋巴瘤没有或极少PD-1的途径异常表达。滤泡淋巴瘤， Burkitt淋巴瘤，和相对来说比较低水平表达的T细胞淋巴瘤（PTCL）。在中国，最多见的淋巴瘤是弥漫大B细胞淋巴瘤，占40%，还有40%病人是T细胞淋巴瘤（PTCL）。那么，如果PD-1途径的异常在T细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤和滤泡淋巴瘤中的比例不高，那么这类病人的治疗效果可能就缺少有效的反应，可能需要联合免疫治疗。所以在淋巴肿瘤领域，对于各种亚型的淋巴瘤，我们都要进行比较全面的PD-1途径检测，包括蛋白表达、基因扩增和有无特定的其它微环境因素的变化。除PD-L1在肿瘤细胞表达以外，主要是微环境当中有没有PD-1/PD-L1的异常表达，包括在肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），巨噬细胞和NK细胞中的表达，都是病人预后判断的重要指标。
目前的PD-1途径中生物标志物的发现为临床应用提出一些机遇和建议，也就是传统生物标志物检测的方法可能并不能够准确地检测PD-1途径的表达异常，因此定量地检测肿瘤微环境和肿瘤细胞中PD-1系统的表达可能会成为今后必须应用的方法。定量的检测方法可以采用荧光和多抗体技术，现在一些肿瘤诊断公司能够检测肿瘤细胞和微环境，各种微环境细胞中PD-1分子的定量检测，然后来观察在治疗过程中，这些标志物定量的变化和治疗的相关性，目前许多专家们认为免疫治疗在淋巴瘤和血液肿瘤中，可能是一个比较重要的划时代突破。
对淋巴肿瘤病人现在的问题，抗PD-1药物应在何种场合使用？是作为一线治疗，还是二线治疗，抑或是对难治复发型的病人治疗？所以，目前一系列的二期和三期的临床试验正在进行当中。目前对霍奇金淋巴瘤，行一线治疗还是传统的化疗方案？对出现复发的病人，考虑采用CD30抗体（Brentuximab vetom）或采用干细胞移植改善病人的生存？对于PD-1抗体，nivolumab或pembrolizumab，在病人出现复发或移植失败的情况下，PD-1抗体仍然对霍奇金淋巴瘤产生很好的治疗效果。所以，抗PD-1药物对霍奇金淋巴瘤已经成为二线、三线的极为有效的治疗选择之一。
对非霍奇金性淋巴瘤，目前大部分工作还处于临床试验阶段，如对弥漫大B细胞淋巴瘤，常规的治疗仍然是R-CHOP作为一线方案，对合适的病人加上干细胞移植。但40%的病人会出现肿瘤的复发或病人治疗上没有或缺乏很好的反应性。在病人已经对R-CHOP化疗方案和干细胞移植没有呈现很好的结果，或出现复发的情况下，我们有什么好的治疗方案？比如BCR抑制剂（Ibrutinib）、Bcl-2抑制剂（Venetoclax）和免疫治疗。免疫治疗不仅包括PD-1抗体，还有如CAR-T的治疗，或者CAR-T和PD-1的联合应用。如果考虑到费用，可以根据病人的经济、治疗方案可行性来制定。免疫治疗在血液肿瘤当中所显现了令人鼓舞的治疗前景，但在具体病人的应用中，仍要考虑个体化的选择。
肿瘤资讯：在目前的精准医疗时代，我们越来越强调基因测序在指导治疗中的作用，那么在您看来，利用基因测序指导免疫治疗是否具有应用前景？
何旭华教授：
首先，要决定哪些病人适合于免疫治疗，或者说哪些病人对免疫治疗会有很好的反应；第二，怎样在临床上采用一个比较有效的生物标志物来指导和选择特定的免疫治疗，免疫治疗主要包括特定的单克隆或双向抗体类药物；针对免疫靶向点； CAR-T的治疗；肿瘤疫苗的治疗和免疫细胞治疗。所以免疫治疗包括很多方面，不单单是针对PD-1，但是如何将这些免疫治疗的方案选择性的用于特定的病人，其关键点在于要有一个比较有效的免疫检测平台和体系来指导。免疫检测方法可以是在蛋白水平的，也可以是在mRNA水平的，也可以是基因水平的，现在的基因检测平台和方法在肿瘤治疗领域的进展都非常的迅速。
