【2017 WCLC】热门研究抢先看（上）

近年来，免疫治疗在胸膜间皮瘤（MPM）中进行了越来越多的临床研究。我们既往报道了nivolumab用于复发MPM的疗效，12周的疾病控制率（DCR）为50%。本研究探索了Ipilimumab + nivolumab联合方案治疗复发MPM的疗效。

既往经治的MPM患者，PS评分0-1分，签署了知情同意书的患者入组了这一单臂的前瞻性研究。要求患者胸膜的病灶在治疗前和治疗6周后可以进行活检。Nivolumab采用固定剂量，240mg，q2w，直至疾病进展，在第1，7，13和19周联合ipilimumab（1mg/kg）。每6周进行1次CT扫描，评估疗效。并采用配对的活检标本进行探索性分析。研究采用西蒙极小极大两阶段设计以检验DCR>50%。因此计划入组33例患者。

从2016年10月至2017年8月，共38例患者签署了知情同意书。3例患者因为疾病进展或不能进行活检而没有开始治疗。2例患者在治疗1周期后停药（因为疾病进展或违背方案）。截至最后日期（8月29日），共25例患者可以进行疗效评估。12周的DCR为72%（18/25），ORR为28%（7/25）。2例患者在6周评估进展后仍然继续用药，其中1例患者在4个月后评估为PR，另1例评价为稳定。前11例入组的患者，目前已经入组超过6个月，其中5例PR，1例SD，4例PD。毒性轻微，38例患者中，11例报告有3-4度的严重不良事件（SAE），未观察到5度AE。

在本次中期分析中，Ipilimumab + nivolumab联合方案治疗复发的MPM达到主要研究终点，毒性轻微，在WCLC会议上将会详细报告全部的研究数据。

基础研究提示，特定肺叶的淋巴结有多条不同的淋巴结引流通路。其中最重要的一条淋巴结引流为左下肺到对侧纵隔淋巴结。本研究的目的在于分析双侧纵隔淋巴结清扫（BML）对NSCLC患者总生存的影响。

这是一个前瞻性的随机临床研究，入组证实为NSCLC或可疑的患者，临床分期cI-IIIA期。患者1:1随机。BML组的患者接受系统性的淋巴结清扫（SLND）和对侧纵隔淋巴结清扫（额外颈部切口）。SLND组的患者接受标准的肺叶／全肺切除联合SLND。

共入组102例患者，13例患者符合排除标准，最终89例患者纳入分析：BML组40例，SLND组49例。两组患者的年龄，性别，修订心脏风险指数，呼吸困难，肿瘤肺叶的未知，组织学和cTNM分期没有统计学差异。中位随访时间位66.5个月。总体人群中，BML组的4年生存率显著高于SLND组（72.5% vs. 51%，P=0.039）。单独对不同肺叶的NSCLC患者进行比较，结果显示，左侧和右侧患者的4年生存率，平均生存时间没有显著差异。对于左下肺叶的肿瘤，BML组患者的4年生存率，平均生存时间显著更优（分别为90.9% vs. 25%，p=0.003；1923 vs. 1244 天，p=0.027）。此外，生存分析也显示出两组显著的差异，如下图所示。

对于左下肺叶的NSCLC，清扫对侧纵隔淋巴结可以使患者获得显著生存获益。期望在更大样本量的研究中再次证实这一结果。

ARCHER1050研究显示，Dacomitinib对比吉非替尼用于EGFR活化突变的晚期NSCLC，疗效更优。本研究中，我们汇报根据不同EGFR突变类型进行的前瞻性的亚组分析结果。

在这个正在进行的III期，开放的随机对照研究中，入组了初治的IIIB／IV期或复发的EGFR活化突变（exon19del或L858R突变±T790M突变）患者，ECOG PS评分0-1分，患者随机1:1分配接受Dacomitinib或吉非替尼，分层因素为种族和EGFR突变亚型。主要研究终点为独立评估委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括IRC和研究者评估的总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。

研究共入组452例患者，其中Dacomitinib组227例，吉非替尼组225例。Dacomitinib组和吉非替尼组中，EGFR exon19del的患者分别有134例（59%）和133例（59%）；L858R突变的患者分别有93例（41%）和92例（41%）。下表显示了IRC评估的不同EGFR突变类型患者的PFS，ORR和疗效持续时间。研究者评估的结果和IRC评估的结果一致。目前OS数据还不成熟。

IRC和研究者评估的数据显示，无论是哪一种类型的EGFR突变患者，Dacomitinib组的PFS均优于吉非替尼。经过不同突变类型的患者，两组的ORR相当，但Dacomitinib组的疗效持续时间在两个突变类型的患者中都显著更长。

FLAURA研究是一个III期，双盲的随机对照临床研究，评估奥希替尼对比标准的EGFR TKI用于EGFR突变的晚期NSCLC一线治疗。本研究评估了组织和血浆检测EGFR突变的一致性（Exon 19del／L858R），以及根据基线血浆EGFR突变状态评估的PFS。

研究入组了年龄≥18岁（日本≥20岁）；Exon 19del／L858R突变阳性的肺腺癌患者，患者在晚期阶段未接受过系统性的抗肿瘤治疗或EGFR TKI治疗。患者随机1:1分配接受奥希替尼 80mg，qd，口服或标准治疗（吉非替尼250mg或厄洛替尼150mg，qd）。患者基线时，在中心实验室进行了组织EGFR突变检测（采用cobas EGFR突变检测），并回顾性的进行了血浆ctDNA的EGFR突变检测（采用cobas EGFR突变检测v2）。研究根据血浆EGFR突变状态评估了患者的PFS。本研究的一个探索性分析指标为比较基线肿瘤组织和可评估ctDNA样本的EGFR突变状态的一致性。

全球共556例患者参与随机，奥希替尼组279例，标准治疗组277例。组接受筛查的患者中，中心实验室组织和血浆EGFR突变检测的一致性很好，见下表。在血浆EGFR突变阳性的患者中（n=359例），奥希替尼组（n=183例）相比于标准治疗组（n=176例）降低了56%的疾病进展风险，HR=0.44（95%CI：0.34-0.57）。这与全分析集中（FAS：中心实验室或当地实验室检测为组织EGFR突变的患者），奥希替尼对比标准治疗的PFS结果一致，HR=0.46（95%CI：0.37-0.57；P<0.0001）。在血浆EGFR突变阴性的患者中（n=124例），奥希替尼组（n=60）亦显著优于标准治疗组（n=64），HR=0.48（95%CI：0.28-0.80）。

在血浆EGFR突变的患者中，奥希替尼组的临床获益优于标准治疗组，与FLAURA研究的FAS数据一致。上述研究结果以及组织和血浆EGFR突变检测较高的一致性，支持临床上可以根据血浆EGFR突变结果来选择患者接受一线奥希替尼治疗。

Brigatinib是下一代的ALK抑制剂，目前以及获得FDA的加速批准，用于ALK阳性的，克唑替尼耐药后或不能耐受克唑替尼的患者。本研究汇报II期研究ALTA更新的疗效数据，本研究旨在评估2个不同剂量的brigatinib方案用于克唑替尼耐药的ALK阳性患者的疗效和安全性。

入组患者随机分配接受brigatinib 90mg qd（A组）或90mg qd 服用7天后增至180mg qd（B组）。分层因素包括基线脑转移状态，既往克唑替尼治疗的最佳疗效。主要研究终点为研究者确认的ORR（RECIST v1.1标准评估）。

研究共入组222例患者（A组／B组分别为112例和110例），中位年龄分别为51/57岁；71%／67%的患者合并脑转移。截至2017年2月21日，最后1例入组患者已经随访17个月。A／B组的中位随访时间分别为16.8个月和18.6个月，32%和41%的患者的患者仍在接受brigatinib治疗。下表总结了brigatinib的疗效。独立评估委员会的结果显示，A／B组确认的ORR分别为51%／55%，中位PFS分别位9.2／16.7个月。中基线有可测量脑转移灶的患者中（A组26例，B组18例），截至2017年1月24日，确认的颅内ORR分别位50%和67%；中位颅内疗效持续时间分别为未达到和16.6个月。最常见的治疗相关的不良事件包括：恶心（A／B，38%／47%），腹泻（28%／44%），咳嗽（28%／40%），头疼（30%／35%），呕吐（36%／30%）；最常见的3度或以上的AE包括：肌酸磷酸激酶升高（5%／13%），高血压（6%／8%），肺炎（4%／5%），血脂增高（5%／4%）。因为治疗相关的AE需要进行减量或停药的患者分别为9%／30%和4%/11%。

在ALTA研究中，brigatinib两个剂量组都显示出很好的疗效和可以耐受的安全性，推荐剂量为180mg qd，相比于90mg qd组，PFS和颅内ORR在数字上都更优。