Biomaterials丨四川大学钱志勇团队制备巨噬细胞膜仿生ROS响应性铂纳米酶簇治疗急性肾损伤

iNature · 公众号 · · 2025-01-24 09:19

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急性肾损伤（AKI）是一种常见的临床综合征，其特征是肾滤过功能迅速丧失。目前没有标准的治疗药物。AKI的发生和发展是一个持续的动态病理过程，氧化应激和炎症反应是主要影响因素。

2025年1月10日，四川大学钱志勇唯一通讯在 Biomaterials 上在线发表题为 “ Macrophage membrane-biomimetic ROS-responsive platinum nanozyme clusters for acute kidney injury treatment ” 的研究论文。该研究开发了一种仿生纳米系统（MM-PtNCs），将活性氧（ROS）响应性铂纳米酶簇（PtNCs）包裹在巨噬细胞膜（MM）中，通过调节氧化应激和炎症来缓解AKI。

保留在MM表面的炎性细胞因子受体使仿生纳米系统能够靶向肾脏炎症并中和这些促炎细胞因子以减轻炎症。PtNC表现出自由基清除能力和类过氧化氢酶（CAT）活性，可清除ROS并调节受损细胞和组织中的氧化应激情况。同时，在AKI特异性ROS条件下，MM-PtNCs可以响应性地解离成超小的铂纳米颗粒，以消除ROS，并最终通过肾脏过滤系统排出体外。在缺血/再灌注诱导的AKI小鼠模型中，全身注射MM-PtNCs显著减少了肾损伤，并恢复了肾功能，有效防止AKI发展为慢性肾脏疾病。总之，MM-PtNCs为临床AKI治疗提供了一种有效方法。

急性肾损伤（AKI）是一个重要的全球公共卫生问题。 AKI的特征是肾功能迅速下降或丧失，表现为肾小球滤过率降低或尿量异常，发病率和死亡率很高且持续上升。 全球每年发生多达1300万例新发AKI病例，影响10-15%的住院患者和超过50%的ICU患者。目前的临床管理主要依赖于支持性治疗，没有针对AKI的有效治疗方法。许多AKI病例发展为慢性肾病，导致肾功能衰竭、多器官功能障碍，甚至死亡，给家庭和社会带来了沉重的医疗负担。 尽管医疗技术的进步改善了AKI患者的预后，但仍缺乏充分治疗 AKI和恢复肾功能的有效疗法。

AKI的发病机理和机制尤为复杂。不同的损伤原因涉及不同的机制，但氧化应激和炎症是AKI的主要机制。肾缺血再灌注发生后，肾脏中产生大量·O ^2- 、·OH、H ₂ O ₂ 和其他活性氧（ROS），引发氧化应激，导致细胞凋亡和死亡。同时，免疫系统激活释放趋化因子和促炎细胞因子，募集并激活免疫细胞，放大炎症反应，形成“炎症级联效应”或“细胞因子风暴”，导致更严重的缺血再灌注肾损伤。，AKI的发生发展是一个动态的、连续的、高度复杂的过程，随着AKI的进展，单一靶点疗法会渐渐失去效果。 因此，AKI的理想疗法应基于其发展和进展的关键步骤，在多个阶段进行干预。

图1 MM-PtNCs作为ROS清除剂和抗炎纳米酶用于AKI治疗 （摘自 Biomaterials ）

随着纳米技术的进步，纳米药物的应用为疾病创新治疗提供了一种有效方法。 一些金属纳米材料表现出很强的ROS清除活性和类多酶（过氧化氢酶或超氧化物歧化酶）活性，即纳米酶， 并已用于治疗AKI。 该团队已有研究报道了一种高效清除ROS的 Au@Pt纳米酶，用于降低AKI后的ROS水平并促进肾脏修复。体内结果表明，这些NPs具有良好的肾脏保护和修复能力，但需要高剂量（75mg/kg）给药。更重要的是，由于肾脏独特的生理结构，只能从肾脏中过滤出小于5.5 nm的纳米颗粒。因此，大尺寸Au@Pt（∼50nm）可能无法从肾脏排泄，构成金属积累和长期毒性的潜在风险。近期，铂纳米酶等超小金属纳米酶，已被用于AKI治疗，其粒径小于5 nm。 然而，与其他纳米颗粒一样，这些超小纳米酶在给药后很容易被免疫系统捕获，难以靶向并有效地在肾损伤部位积累。

近年来，仿生系统受到了广泛关注，其可以作为纳米药物递送平台，同时保留部分细胞膜功能。 研究表明，基于巨噬细胞或中性粒细胞膜的仿生纳米系统继承了其源细胞的生理功能， 并可以特异性地靶向炎症部位。 此外，这些模拟细胞的纳米系统表面的细胞因子受体可以作为诱饵来结合、中和各种促炎细胞因子，减少炎症。中性粒细胞必须从小鼠的外周血和骨髓等各种组织中分离出来，每次分离产生的细胞数量有限。 而巨噬细胞已经建立了可以在体外培养的细胞系，快速获得足够数量的细胞膜。巨噬细胞仿生纳米系统已应用于多种炎症相关疾病的治疗。

图2 MM-PtNCs的制备和表征 （摘自 Biomaterials ）

该研究关注AKI发病机制的关键步骤，构建了一种仿生纳米复合材料——具有ROS响应性的可变形铂纳米酶簇（MM-PtNCs）用于AKI治疗，最外层包裹巨噬细胞膜。大尺寸ROS响应可变形铂纳米酶簇（PtNCs）通过ROS可切割硫基醛接头与超小铂纳米颗粒连接，以延长在肾脏中的保留时间并清除ROS，从而可以特异性解离并转化为超小纳米颗粒，以进一步清除ROS，然后通过肾脏排泄。为增强PtNCs的炎症靶向性，将巨噬细胞膜（MM）掺入递送系统。巨噬细胞膜包被的PtNCs可以更好地靶向受损的炎症部位。此外，MM还可以中和炎性细胞因子，从而控制炎性反应进展。 作者认为这种多靶点策略可用于缓解AKI和促进肾脏修复，并提供令人满意的治疗效果，为临床AKI治疗提供了一种新方法。

参考消息：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961224006082?via=ihub

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