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RNAi三巨头：不同战略下的云泥殊路

同写意 · 公众号 · · 2024-12-10 17:14

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RNAi现象发现于上世纪90年代初期，早在1998年，科学家AndrewFire和CraigMello在线虫中首次揭示了RNAi现象，两人因此2006年获得诺贝尔生理医学奖。

在诺奖的影响下，罗氏、默克、辉瑞、赛诺菲等大药厂纷纷进入RNAi领域。但随后却因siRNA的不稳定性、潜在的免疫原性及高效体内递送技术的缺乏，小核酸药物的发展一度在2009年至2013年陷入低谷期。

经历过低谷期的Alnylam、Arrowhead、Dicerna等公司，纷纷潜心技术，在低谷期结束后，逐渐成长为RNAi领域的三巨头。从技术路线上看，三家企业专利多存在交叉授权，抑制效率，毒副作用等大同小异，适应症的选择也多有重合。

三家企业之间的最主要区别在于同一适应症下，选择靶向的基因不同，以及临床执行能力的高低，而非技术方面的差异。但三家企业的发展却天壤之别，Alnylam业已成为市值300多亿美元的RNAi龙头企业，Dicerna及时卖身，给与股东回报，而Arrowhead迄今仍未有药物上市，市值仅为Alnylam的十分之一。

Alnylam：扛起RNAi疗法大旗

“Alnilam”是猎户座腰带中明亮的中心恒星，数千年来一直被用于航海导航的“宇宙灯塔”，这就是Alnylam公司名称的由来。

自2002年成立之后，Alnylam一直致力于解决siRNA的递送问题，尝试了偶联物、脂质纳米颗粒、生物材料等多种递送方式，最终GalNAc成为了向肝脏递送寡核苷酸的主要技术，形成了公司的专利核心。

在Alnylam潜心研发递送技术的同时，行业对RNAi领域的态度也由热转冷， 罗氏、辉瑞、默沙东等大药企纷纷退出该领域，Alnylam的股价也跌入低点，不能不裁员续命。

为了重获市场信心，Alnylam决定将发展重心从平台技术转移到管线研发，只要临床数据过硬，资金会再次涌入RNAi领域。2011年，Alnylam启动了“Alnylam5x15”的战略计划，意在在2015年底前将5个RNAi治疗药物推进到临床阶段。

这次战略转向非常成功，到2015年末，Alnylam将8个项目推进临床阶段，并于2018年推出全球首款siRNA疗法ONPATTRO，自此之后， Alnylam实现了几乎每年一款新药的获批上市， 至今，Alnylam已获得了五种RNAi药物的批准，包括patisiran、vutrisiran、givosiran、lumasiran （与诺华合作开发）和inclisiran。

2021年初，Alnylam又制定并启动“Alnylam p5×25”战略，重点计划在2025年底前成为市值排名前五的生物技术（Biotech）公司，具体而言，Alnylam打算在2025年结束时实现以下目标：

在高目标的背后，是Alnylam超高临床转化率带来的自信。在临床1期至3期阶段，公司累计转化率达到64.4%，而行业整体的转化率只有5.7%， Alnylam是行业平均水平的11倍。

与大部分biotech糟糕的商业化不同，Alnylam在药物销售方面表现优异。8月1日，Alnylam发布了2024年第二季度财报，上半年总收入11.54亿美元，同比增长80.9%；净产品收入7.75亿美元，同比增长33.2%，同时将全年业绩指引上调至15.75亿美元至16.5亿美元。

除了良好的业绩，Alnylam在研发方面依然有着不俗的表现，仅在上半年就有多个突破：

今年4月，Anlynam宣布了其针对肝脏表达的血管紧张素原（AGT）的研究型RNAi疗法Zilebesiran的KARDIA-2临床二期研究达到了主要终点和次要终点，具有令人鼓舞的安全性和耐受性，该疗法仅需一年两针，大幅提升了用药便利度；
今年6月，公司公布了RNAi治疗药物vutrisiran的HELIOS-B临床三期研究达到了主要终点和所有次要终点。根据此积极结果，Alnylam将使用优先审评券向美国FDA递交补充新药申请。

此外，Anlynam还在脑淀粉样血管病、2型糖尿病、阿尔海默兹症等领域进入临床阶段。

借助RNAi技术平台，Anlynam每年申请2-4个研究性新药 (IND) 。鉴于高效的研发与出色的商业化能力，2020年， 黑石生命科学 （Blackstone Life Sciences）和Alnylam达成战略合作，黑石将提供高达20亿美元的资金来支持Alnylam开发创新RNAi疗法，治疗多种严重疾病患者。

在一系列研发和销售成功的推进下，Anlynam的市值在过去十年间上涨了近6倍，产品收入几乎可以覆盖研发及管理费用，已经具备自我造血能力，成为RNAi领域名副其实的领头企业。

Arrowhead：战略失误下的千年老二

趁着RNAi领域在2010年前后的艰难之际，Arrowhead通过收购罗氏、诺华的siRNA资产，获得关键专利技术储备，绕过Alnylam的专利限制，形成其专属的TRiM平台。

Arrowhead的TRiM平台的肝外递送能力则已经被初步验证，显示出应用于多个组织的潜力，如肺、肌肉、中枢神经系统等，看到了TRiM平台的潜力，Arrowhead开发了在肝病、心血管疾病及靶向肺部、肌肉、神经系统的研发管线，目前拥有16款在研管线，其中3款已进入临床III期：ARO-APOC3 （Plozasiran）、ARO-ANG3、Fazirsiran。

与Anlynam类似，Arrowhead也提出了“20 in 25”发展战略，计划在2025年将有20种合作或全资拥有的药物进入临床试验或上市。

但与已经手握5款获批上市药物的Anlynam不同的是，Arrowh ead还在证明自己的路上，临床研发执行效率成为Arrowhead发展的最大短板：

一方面， 临床进度缓慢，使得后续不断涌现的新技术对公司管线构成竞争， 甚至来自同一RNAi领域的后起之秀，对公司形成威胁，如Avidity (NASDAQ:RNA) 的市值已经超过Arrowhead；

另一方面， 缓慢的临床进度直接导致了自身造血能力的匮乏，这一点在Arrowhead的发展过程中体现的尤其明显。 面对融资环境不佳，以及管线搁置等难题，Arrowhead选择了大量剥离资产，并以BD的形式获得融资。

自2019年开始，Arrowhead便舍弃了原有股权融资的方式，开启靠BD维持企业运营的阶段，合作企业包括强生、GSK、安进、武田等MNC。过去两年，Arrowhead每年都能获得将近2亿美元的首付款。2023年财报显示，全年收入2.41亿美元，其中绝大部分收入来自于大药企的合作收入。

但是，合作带来的收入规模无法满足同时拥有十几条在研管线的Arrowhead。过去两年，公司的现金消耗都在4亿美元以上。截至2023财年，账上现金只有4亿美元，仅能满足公司一年的发展需求。而 Alnylam在2023年底便拥有超过24亿美元的现金，几乎与Arrowhead市值相当。

以2019年开始就没有股权融资为自豪的Arrowhead，被迫于今年4月完成了一轮4.5亿美元的增发融资，增发价28.5美元/股。然而多条管线的开展依然让Arrowhead的资金吃紧，今年11月，Arrowhead宣布与Sarepta 达成全球许可和合作协议，其中首付款有8.5亿美元，未来5年获得等额分期付款2.5亿美元，并有望在未来12个月内实现目标并获得额外3亿美元近期付款，以及潜在100亿美元的里程碑付款。

前有龙头企业Alnylam的快速发展，后有Avidity的迅猛追赶，长时间无法证明自己的Arrowhead难以获得资本市场的青睐，公司市值长期维持在30亿美元附近， 不仅低于Avidity的40亿美元，而且仅为Alnylam的十分之一。 不过Arrowhead已于今年11月递交了plozasiran上市申请，用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征 (FCS) ，即将进入的商业化，看能否成为改变Arrowhead命运的变量。

Dicerna：及时卖身的行业老三

Dicerna制药 (NASDAQ:DRNA) 成立于2007年，也是一家RNAi疗法企业，拥有能够实现肝脏靶向（GalXC™）和肝外靶向（GalXC-Plus™）的递送平台。

Dicerna的主要管线是用于治疗原发性高草酸尿综合征（PH）的nedosiran，而行业老大哥Alnylam当时也在开发PH的RNAi药物，当时已经申请NDA了，比DRNA至少快2年。

为了形成差异化，不同于Alnylam药物主要靶向GO基因，Dicerna的nedosiran靶向LDHA （乳酸脱氢酶A），对某些亚型的PH患者有差异化优势。此外，公司还布局了α-1抗胰蛋白酶缺乏症导致的肝损伤（AATD-LD）、乙肝等适应症。

自2019年以来，诺和诺德和Dicerna保持者合作伙伴关系，前者利用Dicerna专有的技术平台开发RNAi疗法，合作范围包括对30多个肝细胞靶标的探索，有可能为包括慢性肝病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、2型糖尿病、肥胖和罕见疾病在内的疾病提供多种临床候选药物，而这些领域都是诺和诺德的发展方向。

2021年11月，诺和诺德宣布以33亿美元的价格收购Dicerna，折合每股收购价为38.25美元，溢价80%。 对于细分领域无法成为前两名的企业而言，在行业热度较高时，及时被收购是不错的选择。

RNAi三巨头：不同战略下的云泥殊路

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