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Nature：GLP-1之外，一种减肥“新疗法”

医药魔方Pro · 公众号 · · 2024-08-08 21:51

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肥胖是一项全球性的公共卫生挑战。世界肥胖联盟（WFO）发布的《2024年世界肥胖地图》（World Obesity Atlas 2024）显示, 到2035年，预计全球有33亿成年人超重或肥胖（下表）。

来源：World Obesity Federation

过去几年，GLP-1药物为减肥领域带来了前所未有的突破，并推动了减肥药物研发热潮。8月7日，最新发表在Nature杂志上的一项研究中，来自斯坦福大学医学院的Jonathan Long博士领导的科学家团队发现了一种独立于司美格鲁肽（Wegovy）等GLP-1减肥药作用机制的体重调节代谢途径，为开发新型抗肥胖药物指出了新的方向。

来源：Nature

具体来说，在这项研究中，Long博士及论文第一作者Wei Wei博士把重点放在了牛磺酸上。牛磺酸在肉类和贝类等富含蛋白质的食物中含量丰富，小鼠补充牛磺酸能够降低体重，增强运动表现。相反，通过基因工程使牛磺酸水平降低的小鼠表现出肌肉萎缩和运动能力下降。但牛磺酸究竟是如何产生这些影响的还不清楚。

牛磺酸的一种代谢物被称为 N-乙酰牛磺酸 （N-acetyltaurine），它是牛磺酸和另一种叫做acetate的分子结合时形成的。体内N-乙酰牛磺酸的水平会随着影响牛磺酸和acetate水平的生理变化（包括耐力运动和饮食）而波动。迄今为止，参与N-乙酰牛磺酸代谢的酶以及N-乙酰牛磺酸本身的潜在功能仍不清楚。

PTER为N-乙酰牛磺酸水解酶(来源：Nature)

在这项研究中，科学家们发现，与BMI相关的一种名为 PTER （phosphotriesterase-related）的酶是N-乙酰牛磺酸的水解酶，能将N-乙酰牛磺酸水解为牛磺酸和acetate。在小鼠中，PTER在肾脏、肝脏和脑干中表达。

在小鼠中敲除 Pter 基因导致组织中N-乙酰牛磺酸水解活性完全丧失，小鼠血液和组织中N-乙酰牛磺酸水平系统升高。

Pter 敲除小鼠的代谢表型(来源：Nature)

当给 Pter 敲除小鼠喂食高脂肪食物，并在饮用水中添加牛磺酸时，相比对照组小鼠， Pter 敲除小鼠吃得显著更少，体重更轻。研究还发现，体重的差异完全是由于基因敲除小鼠的脂肪量减少。

接着，研究显示，当给肥胖野生型（未敲除 Pter ）小鼠喂食N-乙酰牛磺酸，也能以功能性GFRAL受体依赖的方式减少食物摄入量和体重（PTER通路独立于目前市场上的GLP-1受体激动剂采用的通路）。

N-乙酰牛磺酸给药对小鼠的影响(来源：Nature)

这些数据揭示了PTER和N-乙酰牛磺酸在体重控制和能量平衡中的作用，并证明了小鼠中 Pter 的基因敲除或N-乙酰牛磺酸给药能够抑制体重和肥胖。

值得一提的是，研究人员表示，目前还不清楚N-乙酰牛磺酸是如何产生的。肠道微生物群可能起了一定作用。研究发现，用抗生素治疗一周以杀死大部分肠道细菌的小鼠体内循环的N-乙酰牛磺酸比治疗前减少了30%。也许有一天，我们可以通过益生菌或饮食干预来促进N-乙酰牛磺酸的形成，从而减轻体重。不过，这还有很长的路要走。

参考资料：

[1] https://med.stanford.edu/news/all-news/2024/08/diet-taurine-weight.html

[2] https://www.nature.com/articles/s41586-024-07801-6

[3] https://brainresilience.stanford.edu/news/qa-unlocking-secrets-taurine-obesity-control

[4] https://data.worldobesity.org/publications/?cat=22

[5] https://data.worldobesity.org/publications/WOF-Obesity-Atlas-v7.pdf

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