随着一致性工作的不断深入，医保目录的更新讨论，药物研发技术创新已然步入良性循环。对于生产企业来说，选择二次开发老品种，还是立项研发新品种，成为企业决策的重中之重。简单重复制造不仅违背政策引导方向，更重要的是在有限的资源争夺战中，稍有不慎可能赔了夫人又折兵。
企业运营过程中，企业的品牌最终以技术和产品为价值传播载体，引用迪更斯说的一句话：这是一个最好的时代，也是一个最坏的时代。的确，昨天是什么已然不再那么重要，关键是今天，如何开启重生之门。
289
自然已经不是那么重要，作出特色，做好一个分支，解决一个剂型足可以成就一番天地。
特殊疾病，特殊人群用药显然是急需解决的现实问题：精神病人用药，儿童用药，老年用药，在精神压力空前，老龄全球化持续发展，儿童用药紧缺的当下，如何保证安全，高效，已然不只是疗效一致性能完全解决的问题，疾病治疗，患者治疗管理，顺应性显得尤为重要。
口崩片的研发或许是一个不错的领域。
本文试图通过礼来公司研发团队对奥氮平口崩片的剖析研究案例，发掘独具匠心的技术追求发展方向。
首先脑补下口崩片的一些小知识。
（一）何为口崩片
口崩片是指一种放在舌面上
30
秒钟内即能自动崩解成无数微粒且
口感
香甜的新型药物制剂。由于它崩解速度快、吸收迅速，且服药后无须喝水，故非常适合一些特殊病人（
精神病
、
老年痴呆症
、
癫痫病
人等）和老人、儿童服用。
口崩片这一新剂型最早由西方研究人员在
1986
年研制成功，但此后该剂型并未在国际医药市场上掀起很大波澜。直到
20
世纪
90
年代末，爱的发公司又开发出一直名为
flash tab(
但是
中国
学者将其名为
“
速崩片
”)
、
口腔
里迅速崩解的新剂型，口崩片这一剂型方才引起世人的注意。此时，离世界上第一只口崩片
Zydis
的上市时间已过去了整整十年。
（二）适用人群
口腔速崩片可在唾液中在几秒之内快速溶解，或在口腔内快速崩解。此种新颖剂型对儿童、老年、卧床不起和严重伤残病人最适宜。口崩片主要适于以下情况：
1
、可经口腔黏膜吸收的急救药品或须迅速起效的药品。
如：硝酸甘油、硝苯地平、硫酸沙丁胺醇等；
2
、吞咽困难的患者（如食道癌患者）用药。
如止吐药昂丹司琼、盐酸雷莫司琼等；
3
、患者不主动或不配合情况下用药。
如抗抑郁药苯甲酸利扎曲普坦、佐米曲普坦等；
4
、需增大接触面积或降低胃肠道刺激的药物
。
如阿司匹林、布洛芬等；
5
、幼儿、老人、卧床体位难变动和缺水条件下患者用药。
（三）口崩片的特点
1、
吸收快，生物利用度高
,
1.1
提升药物溶解速率（尤其是难溶药物）
1.2
个性化设计小剂量易溶性药物
提高小剂量
(<60mg=
或分子量小的水溶性药物，调节
pH
值使成非离子形式
)
生物利用度。
1.3
急速起效
口腔崩解片适用于需急速起效，且有效浓度与
中毒
浓度相差较大的药物，一些战伤急救药、非甾体抗炎药、解痉止吐药及镇痛药等都比较适合制成口腔崩解片；
1.4
降低耐用性
另外一些药物如血药浓度长期处于较平稳状态，则易产生耐药性，制成口腔崩解片后，则可克服此问题，产生良好的治疗效果。
2
、服用方便
2.1
不必用水送服
唾液
即可使其崩解或溶解，既可按普通片剂吞服，又可放于水中崩解后送服，还可不需用水吞咽服药，尤其适用于老人、小儿、吞咽困难的病人及取水不便者服药提供了方便。
2.2
迷人的口感
如果在制备时采用一定的方法改善制剂的口感，则可大大提高儿童患者的服药依从性，解决婴幼儿服药难的问题。
3
、
肠道残留少，副作用低
如吡罗昔康速溶片比
双氯芬酸
和萘普生普通片的胃肠道反应率低。解热镇痛药
阿斯匹林
、
布洛芬
速崩片在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收点增多，从而降低了药物对胃肠道的局部刺激。
4
、
避免
肝脏
的首过效应
由于口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分随吞咽动作进入胃肠道外，也有相当部分经口腔吸收，因而起效快，首过效应小。
5
、局部治疗作用
普通口服固体制剂
(
片剂
、胶囊剂
)
到达胃底部迅速排空，难以达到胃的靶向效果。含阴离子交换树脂的口腔崩解片，因其在口腔内溶解，树脂在胃内分布均匀，
10%
的药物在胃内滞留
5.5
小时，可对幽门螺杆菌进行局部治疗。
6
、
发展快
由泡腾片至溶液片、分散片、舌下片和颊含片，它们各有优缺点，有待完善。随着喷雾干燥技术、固态溶液技术和全粉末直接压片技术的发展，以及优良辅料的开发，口崩片借助其独特的特点而发展迅速，目前国内在药审中心审评的口腔崩解片已达
19
个，而且许多研究单位还在大量开发此类品种。
（四）技术难题
解决药物的砂砾感等口感问题，和包装运输问题中吸水，脆碎度问题是制剂关键。
（五）
API
药物要求
口崩片对药物的要求主要体现在剂量、口感、溶解度三个层面
1
、
高效、低剂量的药物
由于口腔崩解片除要求崩解迅速以外，还需要其口感好，因而在压片时要加入大量的优良崩解剂和矫味剂，而制得的片重、片型如太大，则服用不便，故要求药物的剂量要小。
2
、
药物的口感问题
因为口腔崩解片在口腔内释放，因而药物的苦涩感或刺激性味道较重的则不宜制成该制剂。
3
、
溶解度方面
水难溶易溶方面没有什么特殊要求。
礼来公司独巨匠心的制剂特征解析
毫无疑问，技术创新首要为人类带来福祉，自然，也给创新者反馈以经济回报，礼来公司（
Eli Lilly and Company
）研发的奥氮平口崩片（
Zyprexa
_
Zydis
_
），国内市场
2014
年
-2015
年精神病领域的
TOP10
排名大概是如下的情况。
（数据来源：
中康
CMH
）
当然，还有更重要的信息提示，可见
FDA
对技术创新鼓励的精细化管理思想。
美国药典收载的奥氮平口崩片，对崩解时限有两个标准，第一标准（
test1,10S
内崩解完全）第二个标准（
test2,30S
内崩解完全），这样的双重标准到底是何意？
原来，标签项下告诉我们答案：
•
Labeling:
When more than one Disintegration testis given, the labeling states the Disintegration test usedonly if Test 1 is not used.
大概就是说：木有采用标准
1
方法测试，请在标签中注明崩解测试方法。
不禁要问：
10S
崩解完全和
30S崩解完全在溶出速率，生物利用度上的差异到底会有多大，作为一致性评价的专家们都能想到，10min内达到80%的释药率已经是速释罗。换句话说，生物等效性一致的情况下，10S崩和30S崩真的就那么重要吗？
当然，制剂专家可能会回答，崩的越快，患者顺应性更好，服药过程中，缺乏意识的精神病人可能立刻吐出药物。因此，为了医生选择药物治疗的便利性，美国药典也给先进技术分别对待。诚然，区区20S的差距，可能呈现两个完全不同的治疗效果。
为了说明自己的产品优势，礼来公司的研发团队更是做了详细的研究。David Hobbs •JamieKaragianis 带领自己的团队，对11个品牌的奥氮平口崩片仿制药与自主研发的原研制剂设计试验进行对比研究，阐述制剂工艺与崩解时限的相关性，同时为探索制剂工艺之外的其他因素，与利培酮分散片原研品也进行对比。当然，供试品牌规格均通过FDA一致性评价并获得上市许可。
考察品种
研发者遴选的品牌药如下表所示：
不难发现，该品种仿制药厂家不乏强生（Janssen PharmaceuticalsInc.），诺华（Nova Pharm）这样的大公司品牌。表中还可知，同礼来公司的奥氮平口崩片（Zyprexa_ Zydis_）一样，强生公司的原研利培酮口崩片（Risperdal M-Tab）也采用冷冻干燥晶片工艺，其他品牌的口崩片采用塑形软片，压制片等工艺。各品牌规格的处方组成也均列出（见后表）。
试验方法
为了对比品牌规格的差异，脑洞大开的研究者分别设计了静态崩解和动态溶出两个试验。
1
，静态崩解试验
采用佳能相机记录在一培养皿中加入37℃模拟人工唾液后，3分钟内供试品的崩解现象。结果如下：
|
商品名规格
|
辅料组成
|
制备工艺
|
崩解现象
|
|
ABLOlanzapine FT
®
10mg; Zapinex FT
®
5,10 mg
|
乳糖、羟丙基纤维素、交联聚维酮，硬脂酸镁、甘油酯、二氧化硅，微晶纤维素，聚乙二醇
8000
，薄荷粉
|
压制片
|
黄色，红色压制片，
55-75S
后停止溶胀，崩解时间＞
180S
|
|
AnzapineORO
®
10 mg
|
乳糖、羟丙基纤维素钠
甜蜜素、硬脂酸镁、滑石粉
|
压制片
|
压制片，
85S
后停止溶胀，崩解时间＞
180S
|
|
COOlanzapine ODT
®
15mg
|
未提供
|
压制片
|
淡黄色压制片，崩解时间＞
180S
|
|
Lanzaprex
®
10 mg
|
乳糖、交联聚维酮、羟丙基纤维素、微粉硅胶、滑石粉，
硬脂酸镁，薄荷香精
|
压制片
|
压制片，
44S
后停止溶胀，崩解时间＜
180S
|
|
Novo-Olanzapine OD
®
5,15,20 mg
|
甘露醇、羧甲基淀粉钠、葡萄糖、调味剂，柠檬黄，
FD&C
黄色
# 5
铝色淀
|
模塑片
|
黄色（
5mg
）
,
粉色（
15mg
）
,
蓝色（
20mg
）圆形片模塑片，
5S
内完全润湿，崩解时间＜
180S
|
|
Olaxinn
®
5,20 mg
|
交联聚维酮、乳糖、胶体二氧化硅，羟丙基纤维素、滑石粉、硬脂酸镁、薄荷粉
|
压制片
|
黄色，圆形压制片
5-9S
完全湿润，崩解时间＜
180S
|
|
pms-Olanzapine
ODT
®
15,5 mg
|
阿斯巴甜，二氧化硅，交联瓜尔豆胶，硬脂酸镁，甘露醇，微晶纤维素，硫酸月桂醇鈉，预胶化淀粉
|
压制片
|
黄色，圆形压制片
5S
完全湿润，崩解时间＜
180S
|
|
ProlanzFAST
®
5,
10mg
|
乳糖、羟丙纤维素、交联聚维酮，微晶纤维素，硬脂酸镁
|
压制片
|
红色
5/10mg,
压制片，
7-12
崩解，粗略崩解完全
180S
|
|
SandozOlanzapine
ODT
®
20 mg
|
二氧化硅，交联聚维酮、香精、薄荷粉、羟丙基纤维素、乳糖一水合物，硬脂酸镁，滑石粉
|
压制片
|
压制片，
85S
停止溶胀，
180S
崩解完全
|
|
Zolrix
®
20 mg
|
微晶纤维素，甘露醇，交联聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素，硅酸钙，阿斯巴甜，硬脂酸镁
|
压制片
|
压制片，
25S
开始崩解，粗略崩解完全
180S
|
|
Zyprexa
®
Zydi
®
5, 10,
15,20 mg
|
甘露醇、阿斯巴甜、明胶、防腐剂
|
冷冻干燥晶片
|
4
秒内完全崩解
|
|
RisperdalM-Tab
_
2,
4 mg
|
二氧化硅，羟丙甲纤维素，
乳糖，硬脂酸镁，
微晶纤维素，丙二醇，月桂醇硫酸钠、玉米淀粉、着色剂
|
冷冻干燥晶片
|
4mg
红色圆形晶片，
3S
完全浸润，
40S
内崩解完全，
2mg
规格片稍慢，成团。
|
2
、模拟动态溶出试验
：
溶媒
人工唾液（模拟服用环境，而不是简单的一致性评价规定的溶媒体系）
溶出方法
试验过程中，模拟舌头搅拌速度大概是
20-30
转
/min,
取样读数时，采样频次，
6
分钟内每隔
10s
自动进样器取样测定一次，随后至第
20
分钟每隔
1
分钟测定一次，然后提高搅拌速度至
150
转
/min
，在第
30min
、
90
分钟取样测定一次。
试验结果
课题小组为了排除制剂规格带来的结果差异，将5mg规格的仿制药与原研药的释放结果进行对比，分别采用3分钟内的曲线结果和30分钟内的曲线结果比较。
USP奥氮平口崩片
Q
10
min
≥
80%,各位药友可照此对比试验结果。
5mg规格奥氮平口崩片3分钟释放曲线
5mg规格奥氮平口崩片30分钟释放曲线
试验结论
试验所得的结果显然是多方面的，当然，只有深切了解精神病患者长期服药效果甚微而对继续服药失去信心，兼具意识、情感障碍等症状时，才能明白临床医生及家属在漫长的病人护理过程中患者依从性的重要性，也才能明白对比结果的意义，除此之外，从制剂角度至少可以得出三个结论：
1，同一API，制剂工艺采用冷冻干燥晶片方法能显著提高口崩片的崩解溶出速度，奥氮平原研片较其他品牌具备明显优势。
2，不同API，同样采用冷冻干燥晶片方法，崩解时间虽然一样，但API的溶解性不同导致溶出速度存在差别。
3，从静态崩解试验结果可知，辅料种类一致，制备工艺一致的情况下，利培酮2mg规格崩解明显较4mg规格崩解要慢，可能系片剂形状，辅料占比差异引起。
纵观整个试验，其试验
设计思路严谨。单从胃液模拟，BE，甚至临床等效性角度分析，各品牌仿制药与原研药物一样均能实现一致性要求。但这一目标显然是不够的。新药研发过程中，只有明确研发目标，深切了解药物剂型的作用特点和作用优势，设置合适的控制指标，找出关键质量控制点，才能最大限度的找出合适的区分手段。
如有兴趣，有进一步探讨者欢迎与联系QQ：76395272。
最后，也寄望CFDA，在鼓励创新方面有必要实行精细化管理思路，同一药品不只是同一标准，应当根据药物剂型的作用特点，适用人群分级控制，唯有鼓励，引导才能为临床用药选择提供更广泛的空间。
本文来源：
PharmacyDiger
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