曹云龙，90 后北大博导，
毕业于哈佛大学。曹教授荣获国家「优青」殊荣，曾师从单分子生物物理化学领域的泰斗谢晓亮院士，
同时也是中国工程院曹雪涛院士之子。
曹
云龙
教授长期深耕于
SARS-CoV-2 研究，同各领域专家通力合作，不断探索
（文末有研究思路详解）
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在 2024 年 1 月 9 日，来自北京大学生物医学前沿创新中心/北大-清华生命科学联合中心的曹云龙教授于
PNAS
发表研究（图 1）。该研究通过将针对 SARS-CoV-2 的单克隆 IgG 抗体转换为二聚体和分泌型 IgA1 抗体，发现转换后的抗体在体外实验中对奥密克戎变异株表现出更强的中和能力，并能够在小鼠模型中通过鼻内给药有效防止奥密克戎 BA.5 变异株的感染，为开发更强效的抗体疗法提供了新的思路。
图 1 相关研究（图源：[3]）
在 2024 年 6 月 5 日，来自北京大学生物医学前沿创新中心/北大-清华生命科学联合中心的曹云龙教授在
Nation Science Review
发表研究（图 2）。该研究通过分析中国流行的 SARS-CoV-2 BA.5.2.48、BF.7.14 和 BA.5.2.49 变异株的 RBD 区域突变，发现这些变异株的突变比其他国家的变异株更为分散，且突变分布在不同表位上更均匀，导致更高的 ACE2 结合亲和力和较低的免疫逃逸潜力。研究表明，中国特有的免疫背景使得 SARS-CoV-2 变异株在进化上面临不同的选择压力，直到 XBB 变异株的出现，才取代了之前的流行株，为理解 SARS-CoV-2 在不同免疫背景下的进化提供了重要见解。
图 2 相关研究（图源：[4]）
时隔 9 天，2024 年 6 月 14 日，来自北京大学生物医学前沿创新中心/北大-清华生命科学联合中心的曹云龙教授在
Nation Science Review
发表研究（图 4）。通过分析 SARS-CoV-2 棘突蛋白 N354 位点的糖基化，发现糖基化通过调节受体结合域 (RBD) 的构象，减弱了病毒的传染性，同时增强了 Spike 蛋白的切割效率和细胞间融合能力，特别是能逃避部分抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）抗体。研究表明，N354 糖基化为病毒提供了适应性优势，尤其是在混合免疫背景下通过降低免疫原性帮助病毒更好地适应宿主并传播。
图 4 相关研究（图源：[5]）
疫情时代的结束并不代表新冠病毒的消失，随着 SARS-CoV-2 不断变异，病毒的抗原性和免疫逃逸能力不断变化。这种变化可能会影响到由自然感染和疫苗接种建立的免疫防御机制。
2024 年 11 月 7 日，来自北京大学生物医学前沿创新中心/北大-清华生命科学联合中心的曹云龙教授在
Nature
发表研究（图 5）。通过比较 XBB 和 JN.1 谱系之间在抗原性和免疫原性上的差异，
以及不同疫苗接种历史对免疫印记的影响，评估这两种变异株的免疫反应差异，
提示开发基于 JN.1 谱系疫苗加强针的重要性，并提供疫苗更新的建议！
图 5 相关研究（图源：[1]）
XBB 和 JN.1 谱系在抗原性和免疫原性上存在显著差异
XBB 与 JN.1 谱系有何差异？
研究人员通过 SPR（Surface Plasmon Resonance，表面等离子共振）方法测试了不同 JN.1 突变体的 RBD 区域与 ACE2 的结合亲和力，发现 KP.3 的 Q493E 突变与 F456L 突变结合时显著增强了结合亲和力，提升了传播能力和免疫逃逸潜力。进一步，对 8 个具有不同感染历史和疫苗接种情况的人群的血液样本进行分析（图 6），同样表明 XBB 和 JN.1 变种之间存在显著的抗原差异，且 JN.1 亚变种（尤其是 KP.3 和带有 S31 缺失的 KP.3.1.1）具有较强的 ACE2 亲和力和抗体逃逸能力。紧接着，通过流式细胞分选技术分离特异性识别 RBD 的 B 细胞，并采用单细胞 V(D)J 测序和 ELISA（enzyme linked immunosorbent assay，酶联免疫吸附试验）评估了 mAbs（monoclonal antibody，单克隆抗体）的结合特性和中和活性，结果表明 Omicron 特异性 mAbs 在 JN.1、KP.2 和 KP.3 变种中具有更强的中和活性。此外，使用高通量酵母展示技术对 2,688 种 mAbs 进行突变扫描，分析了其逃逸突变特征，并揭示了抗体靶向的表位。研究发现，尽管 JN.1 亚变种在 A1 表位上积累了多个突变，这一表位依然是中和抗体中最为有效的靶点。
图 6 XBB 和 JN.1 谱系在不同人群中的抗原性和免疫原性比较（图源：[1]）
研究思路 1：
研究者通过小鼠实验和人类血清样本分析，比较这两个谱系在诱导体液免疫反应方面的差异。实验设计包括接种 XBB 和 JN.1 谱系的 mRNA 疫苗，以此观察其在抗体中和效价（NT50）上的表现。此外，还使用了 B 细胞受体深度突变扫描，以识别针对不同变异株 RBD 特异性结合的抗体。结果表明，JN.1 谱系相比 XBB 在激发更强的免疫反应和更高的中和能力上更具优势，尤其是在其子变种（如 KP.3）的免疫逃逸特性上展现出显著差异。
疫苗接种历史对免疫印记的影响及疫苗研发建议
不同的免疫背景如何影响 Omicron 特异性抗体的产生及免疫逃逸？
研究者使用了免疫印记分析、表位竞争实验和中和抗体检测等手段，探讨了不同免疫背景下（如接受 mRNA 疫苗和灭活疫苗的个体）Omicron 特异性抗体的反应及免疫逃逸机制。通过对接受不同疫苗接种的个体（包括接种灭活疫苗后再感染 Omicron 的个体、接受 mRNA 疫苗的个体以及小鼠模型）产生的抗体反应进行全面表征，评估了 Omicron 特异性中和抗体的特性，并研究了免疫印记的机制，重点分析了 IGHV3-53/3-66 重链基因在免疫反应中的作用。研究发现，接种 mRNA 疫苗的个体因强免疫印记，无法有效产生 Omicron 特异性抗体，原因在于这些个体的免疫反应中，IGHV3-53/3-66 重链基因的共用导致抗体与 Omicron 特异性中和表位竞争，抑制了 Omicron 特异性 B 细胞的激活。相比之下，接种灭活疫苗的个体免疫印记较弱，首次接触 Omicron 时能够激活 Omicron 特异性 B 细胞，生成强烈的 Omicron 特异性记忆 B 细胞和抗体（图 7）。尽管 mRNA 疫苗接种者表现出强免疫印记，他们产生的抗体仍具有 ACE2 模仿功能，能抑制病毒进化，避免完全逃逸。对于小鼠，因缺乏 IGHV3-53/3-66 基因，无法生成 ACE2 模仿的中和抗体，即使接种 mRNA 疫苗也无法有效应对 Omicron。该研究强调免疫印记在不同疫苗接种背景下的作用，尤其是在 Omicron 免疫逃逸及疫苗研发策略中的重要性。
图 7 Omicron 特异性广谱中和抗体的广泛中和作用（图源：[1]）
研究思路 2：
通过对有不同免疫背景的血清样本进行分析，研究发现接种 mRNA 疫苗的个体在多次感染后表现出强烈的免疫印记效应，导致对 Omicron 特异性抗体反应不足。基于这些发现，研究提出未来疫苗应考虑以 JN.1 谱系的 KP.3 亚型为基础，以提升其广谱免疫保护力，从而突破因免疫印记效应而造成的防护局限。
本研究通过对 XBB 与 JN.1 谱系的免疫原性差异及免疫逃逸能力的深入分析，揭示了两者之间的显著差异，并提出了疫苗更新的建议。研究结果表明，JN.1 谱系在诱导免疫反应方面表现出较强的优势，并且免疫逃逸能力较强，尤其是在 KP.3 亚变种中。此外，疫苗接种历史对免疫印记的影响也突显了未来疫苗设计需要适应新变种的挑战，尤其是基于 JN.1 谱系的疫苗将有助于提高对未来变异株的免疫保护。
通讯作者：
曹云龙，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）研究员、tenure-track 助理教授，北京大学-清华大学生命科学联合中心研究员、博士生导师，昌平国家实验室的领衔科学家。获得北京市杰出青年中关村奖（2022 年）、国家自然科学基金委优秀青年科学基金（2022 年）。任 WHO 新冠疫苗成分技术指导委员会（TAG-CO-VAC）顾问、流行病防范创新联盟（CEPI）科学咨询委员会委员。2014 年毕业于浙江大学竺可桢学院物理学专业，2019 年获得哈佛大学化学博士学位。他的团队主要聚焦于体液免疫与抗体的单细胞和分子水平研究，重点探索传染性疾病中的抗体响应、免疫逃逸与免疫印迹等机制。此外，研究还涉及广谱抗体药物的开发、广谱疫苗的设计、以及通过高通量实验数据和机器学习模型进行抗原表位特异性抗体的人工设计等前沿课题。
参考资料：
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Jian, F., Wang, J., Yisimayi, A. et al. Evolving antibody response to SARS-CoV-2 antigenic shift from XBB to JN.1. Nature (2024).
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Yisimayi, A., Song, W., Wang, J. et al. Repeated Omicron exposures override ancestral SARS-CoV-2 immune imprinting. Nature 625, 148–156 (2024).
