随着药物/农药化学的发展，开发更关注具有挑战性的生物靶点成为研究热点。复杂的药物分子结构通常含有高级的sp
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-杂化碳原子并显示出一定的非平面性，具有三维结构，此类分子往往具有更高的靶标选择性、更优越的药代动力学特性和更低的毒性。三元或四元小环化合物因其较小的分子尺寸、刚性结构等结构特征和理化性质被广泛用于药物化学研究，特别是研究发现同时引入三元和四元环骨架，与单一地引入三元或四元小环相比可以显著提高相关生物活性（图1），但是由于合成困难导致研究极少。2023年，全球药品销售TOP200小分子药物中有19款药物含有三元或者四元环关键骨架结构，包括中枢神经系统药物、心血管药物、抗病毒药、抗菌药等等。此外，农药活性分子右旋反式氯丙炔菊酯、右旋七氟甲醚菊酯、环氧虫啉、环吡氟草酮和烯丙唑菌胺（
CCNU
）等等都含有关键的三元环结构。因此，三元或者四元环高张力骨架引起了合成化学家和药物学家的极大兴趣，一系列独特的制备方法被开发出来，但是如何在分子中同时引入含三元和四元环的高张力骨架却是一个重要挑战
，一定程度上阻碍了该领域的进一步发展。
图1（来源：
Chemical Science
）
华中师范大学舒超课题组
长期致力于有机新质合成方法学研究及其在药物、农药合成中的应用，在自由基极性交叉环化（
RPCC
）反应和有机硫化学等方面开展了系列工作（例如：
Angew. Chem. Int. Ed.
2023
,
62
, e202309684;
Angew. Chem. Int. Ed.
2019
,
58
, 3870;
Angew. Chem. Int. Ed.
2018
,
57
, 15430;
ACS Catal.
2024
,
14
, 3664;
ACS Catal.
2023
,
13
, 13232），近期该团队受邀在
Chem Catal.
(
2024
, 100945)和
Org. Chem. Front.
(
2024
,
11
, 895)期刊上对RPCC反应以及在
Chem. Commun.
（
2023
,
59
, 6272）和
Acta Chimica Sinica
.（
2024
,
82
, 171）期刊上对Sultine化学进行了系统的总结和展望。近日，该课题组在“净”RPCC反应中取得新进展，利用简单易得的硅烷试剂为自由基源与烯烃反应，通过光引发的RPCC，在非常温和的条件下成功实现了具有挑选性的三元并四元双张力小环骨架的构建，其中包括环丙烷并环丁烷、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷以及其它类型小环化合物等新颖的小张力环结构骨架。初步研究发现引入此类结构比原本单一的三元环或者四元环结构显示出更好的活性，这对药物研发和绿色农药活性先导结构的发现具有潜在意义。
反应机理研究表明该反应可能经历了一个自由基[1,2]-Brook重排&自由基极性交叉环化（RPCC）的过程，这保证了反应的独特选择性。此外，该反应还具有操作方便、原料廉价易得、底物范围广、官能团兼容性强、可规模化放大生产等特点。代表性反应产物如下（图二）：
图二（来源：
Chemical Science
）
反应机理推测如下（图三）：
首先在碱性条件下，硅醇试剂脱质子被氧化为氧自由基中间体A，然后发生自由基[1,2]-Brook重排得到关键的环丁基碳自由基中间体B。随后中间体B通过giese加成得到中间体C,进而通过自由基极性交叉产生碳负离子中间体D，同时完成光催化循环。最后，中间体D经过选择性的分子内亲核取代环化得到目标产物。
图三（来源：
Chemical Science
）
该工作率先利用自由基极性交叉环化（RPCC）反应实现了三元环并四元环双张力小环骨架的选择性构建。反应操作简单、安全，并可以应用于克级规模制备和一些天然产物及药物分子衍生物的后期官能团化修饰，有望应用于药物研发和农药关键先导化合物的优化研究。
该研究工作主要由舒超授课题组2022级硕士研究生
欧阳鑫科
完成，并得到课题组其他研究生和本科生的协助。该研究工作得到国家重要人才计划、重点研发计划、自然科学基金、绿色农药全国重点实验室（CCNU）和中央高校基本科研业务费等专项资金的资助。
