必需氨基酸（EAAs），如蛋氨酸（Met），在调控寿命方面发挥着重要作用，Met限制已被证实可以显著延长多种生物的寿命。相比之下，非必需氨基酸（NEAAs）的作用往往被忽视。相关研究发现，酪氨酸（Tyr）等NEAAs在调节寿命、代谢、繁殖和进食行为中也扮演了重要角色。Tyr不仅在果蝇幼虫阶段是一种重要的营养信号，在成虫阶段也有类似的作用。此外，氨基酸通过感知和反馈机制系统性地影响生物的生长、繁殖、寿命和食欲调控，但对NEAAs在进食调控中作用机制的研究仍然不足。
近日，京都大学的Fumiaki Obata研究团队在Sci. Adv发表了题为Context-dependent impact of the dietary non-essential amino acid tyrosine on Drosophila physiology and longevity的研究论文，系统评估了NEAAs在调节与蛋白质限制相关的表型中的作用。研究指出，在氨基酸供应不足且需求高的情况下，Tyr成为了限制性氨基酸，影响了营养感知路径、繁殖能力、新陈代谢、进食行为以及寿命。
研究团队通过去除合成饮食中的十种非必需氨基酸（NEAAs）之一来观察效果，发现多数NEAAs的缺失对寿命没有显著影响；但是天冬氨酸（Asn）和半胱氨酸（Cys）的缺乏会缩短寿命，而Tyr的缺乏则延长了寿命。
为评估NEAAs缺乏对繁殖力的影响，研究人员进行了为期一周的饮食控制并统计了果蝇的24小时产卵量。结果表明，Asn和Tyr的缺乏都显著降低了繁殖能力，尤其是Tyr的影响比Asn更显著，但与Met缺乏的影响相比则较轻，这表明在某些情况下Tyr可被视为半必需氨基酸。此外，Tyr缺乏导致果蝇卵巢大小显著缩小。
此外，研究还发现，Asn、天冬氨酸（Asp）、丝氨酸（Ser）和Tyr等NEAAs的缺乏显著增强了果蝇抵抗饥饿的能力。特别地，Tyr缺乏不仅提高了抗饥饿能力，还延长了寿命，是唯一同时具备这两种效果的氨基酸。此外，Tyr缺乏还增加了果蝇对富含蛋白质的酵母提取物的偏好。
图 1：Tyr剥夺可延长寿命、降低繁殖力、增加酵母偏好
通过量化NEAA剥夺后的全身NEAA水平，研究人员发现，大多数NEAAs在体内的水平是保持稳定的。然而，Asn、Ser及Tyr缺乏会导致其体内水平显著下降，其中Tyr和Asn降至约30%和37%，Ser降至约75%。尽管Asn和Tyr的体内水平下降程度相似，但它们对寿命的影响却不同。Tyr缺乏还导致了其他多种氨基酸水平的升高，这可能与代谢变化或增强的蛋白质分解有关。
当氨基酸摄入量较高时，Tyr缺乏对寿命、生育力和抗饥饿能力的影响并不明显。但在低氨基酸条件下，Tyr缺乏对这些表型的影响更为显著。研究补充苯丙氨酸（Phe）可以恢复由Tyr缺乏引起的生育力下降，表明Tyr代谢物可能与生殖调控无关。研究表明，Tyr的饮食需求不仅取决于其合成能力，还与其消耗速度有关。
由于产卵是雌性果蝇最需营养的过程之一，研究人员通过使用雄性果蝇和无卵雌性果蝇探究了生殖能力对Tyr剥夺表型的影响。结果显示，在雄性果蝇和无卵雌性果蝇中，没有观察到寿命延长、抗饥饿能力增强或蛋白质偏好增加的现象，同时，Tyr内部水平在无卵雌性果蝇中也没有显著下降。说明在面临高氨基酸需求和低氨基酸供应的条件下，Tyr可能成为限制性氨基酸。
对Tyr在调节营养感知途径中的作用研究发现，Tyr缺乏显著增强了ATF4活性，主要集中在成年果蝇的腹部脂肪组织中。此外，Tyr缺乏激活了ATF4的目标基因，如Thor、scylla（scyl）和CNMa，并抑制了FIT神经肽的表达。RNA测序分析表明，Tyr缺乏导致348个基因表达变化，包括上调与FoxO信号通路、自噬和mTOR信号通路相关的基因，表明Tyr在调节这些营养感知途径中起关键作用。
图 2：Tyr剥夺刺激营养感应通路
此外，Tyr缺乏导致了一系列与外骨骼形成相关的基因上调，同时抑制了免疫反应的相关基因，包括抗菌肽和Turandot家族蛋白。尽管免疫信号通路被抑制，但免疫因子Relish的表达却异常上升，这可能与mTORC1信号通路的抑制有关。值得注意的是，Tyr降解酶的表达也下降，但AMPK磷酸化水平未受影响，表明AMPK可能不参与成年果蝇Tyr缺乏的表型变化。
总之，这项研究全面探讨了单一NEAA缺乏对成年雌性果蝇营养感知路径、生殖能力、抗饥饿能力、进食行为和寿命的影响，揭示了Tyr作为潜在限制性营养素的重要性，为健康寿命的饮食干预提供了新视角。
参考文献：
Hina Kosakamoto et al. Context-dependent impact of the dietary non-essential amino acid tyrosine on Drosophila physiology and longevity. Sci. Adv. 10, eadn7167 (2024). DOI:10.1126/sciadv.adn7167
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