在去美国就医后，有67％的中国患者的治疗方案被改变。原因之一是，美国的临床医学正在向“精准医疗”的方向发展。一旦患者对抗肿瘤药物产生抗药性，美国的新药临床试验很可能成为中国癌症患者的最后一搏。
在美国加利福尼亚州圣迭戈的一所医院里，医护人员正在分析癌症患者的病灶扫描影像。图/IC
《中国新闻周刊》记者｜王思婧
本文首发于2016年8月18日总第769期《中国新闻周刊》
三年前，骨科医生李明磊感到左胸疼痛越来越重，他决定去做一次CT检查。在发现肺部有一个4公分左右的结节以后，他给自己确诊了——癌。
就在上周末，李明磊在美国波士顿的查尔斯河边跑完了5公里，而两年前，他是被妻子用轮椅推下飞机的。在被诊断为肺癌IV期以后，北京的医生告诉他，他的生命也许只剩下半年时间了。
如今，李明磊定期来哈佛大学附属的麻省总医院治疗癌症。他病情的好转也许并不能被称为医学奇迹，而只是赴美国治疗癌症的众多患者中普通的一个案例。当然，他也是足够幸运的——EGFR19基因突变，让他进入了第三代靶向药的临床试验，在试验开始的两周以后，转机就出现了。
位于北京的出国看病服务机构盛诺一家的市场调查结果显示，中国每年赴美就医的患者约有3000人，其中70％为肿瘤患者。在现有药物有效的情况下，参加临床试验并非病人的首选。然而，一旦患者对抗肿瘤药物产生抗药性，美国的新药临床试验很可能成为他们的最后一搏。
在美国著名的MD安德森癌症中心，每天有数百项临床试验在同时进行，超过90％的肿瘤患者会主动向医生询问：“我是否可以参加新药的临床试验？”如今，这里也不乏从中国转诊来求治的晚期肿瘤患者。
67％的治疗方案被改变
─
38岁的李明磊在北京一家知名三甲医院就诊时，这里的医生告诉他，他属于“肺癌IV期，只能保守治疗，没有机会手术”。他知道，医生给出的分期，意味着他患的是有远处转移的晚期肺癌。这让他陷入了绝望。在接下来两个疗程的化疗中，李明磊的身体被化疗药物攻击得虚弱不堪，最终他已经无法自行翻身。
世界卫生组织（WHO）的报告指出，肺癌是世界最常见的恶性肿瘤，占癌症死亡人数的19.4％。由于控烟不力等原因，肺癌也是中国恶性肿瘤死亡的首要原因。预计到2025年，中国的肺癌患者数量将达到100万，成为世界上肺癌人数最多的国家。
虽然肺癌在中国的5年存活率为16.1％，与美国的17％十分接近，但就癌症治疗的总体水平而言，中国癌症发病率接近世界水平，而死亡率却高于世界水平。数据显示，美国癌症患者5年存活率在60％至70％，而中国癌症患者的5年存活率仅在30％左右。
活检和基因检测为李明磊找到了患癌的精确病因——EGFR19基因突变。他说：“在国内，这种情况几乎没治。但在美国，当时已经有了针对EGFR19基因突变的第二代特效药阿法替尼，第三代药物AZD9291的临床试验也已经进行到了第Ⅲ期。”于是，他决定去美国去“碰碰运气”。
在经过一系列非常专业的病历资料准备以后，李明磊选定在全美综合医院名列前茅的麻省总医院就诊。按照预约时间赴美以后，到达波士顿的第二天他就前往医院去见医生。美国医生一边叫他“李医生”，一边起身与他握手。肿瘤科专家还为他约了一位胸外科医生，共同讨论治疗方案。
与国内医生的意见不同，美国医生告诉李明磊，在靶向药物治疗见效后，剩下的原发病灶可以再行手术治疗。
盛诺一家创始人兼董事长蔡强告诉《中国新闻周刊》，在去美国就医后，有67％的中国患者的治疗方案被改变。原因之一是，美国的临床医学正在向“精准医疗”的方向发展，一个患者往往由多个学科的医生共同诊治，在这种理念下他们相信，“没有任何两个肺癌病人的治疗方案是相同的”。
治疗方案被改变的另一个原因则在于药品的差异。“大量的癌症患者到美国选择了新的治疗方案，因为我们最新的药品是美国2011年上市的，美国2012年、2013年…… 一直到2016年的药，我们都没有。”
蔡强举例说，他们介绍过一个皮肤癌患者去美国看病，结果，美国的医生发现，中国用的药是美国30年前的。
实际上，中国医生基于国内上市的药品而给患者制定的治疗方案并没有错误，只是药物不够先进。在新药研发落后的情况下，中国医生难为无米之炊。一位患者在美国取得了满意的治疗效果后这样说：“这就好像美国都在用iPhone6了，我们还在用iPhone3。当然，这只是一个不够恰当的比喻，在手机方面，中国人是完全不甘落伍的。”
皮肤黑色素瘤患者张天银在北京一家三甲医院治疗，他的主治医生李陶建议，可以考虑去美国参加临床试验。刚刚参加完全美肿瘤学年会的李陶告诉《中国新闻周刊》：“当时我们知道，美国已经有了专门针对黑色素瘤的新药，正在做Ⅲ期临床试验，而且Ⅰ期、Ⅱ期试验的结果显示，疗效非常好。但是，中国还没有这方面的药物和临床试验，对于有条件出国就医的患者，我会建议他们去国外选择最新的药物治疗。”
幸运的是，张天银符合临床试验的入组条件，进入试验组后，他一直接受治疗，如今已有六七年，他对效果很满意。现在，他不觉得自己是在接受试验，而把这个过程当成一个完整的治疗方案。
审批积压1.7万件
─
中国新药研发的落后已是不争的事实。根据美国临床试验注册中心的数据，截至2015年10月，全球共有201149项临床试验登记注册，其中有48.53％在美国进行，在中国开展的药物临床试验仅占 9.75％。
以抗肺癌药为例，美国已经开始了第IV代靶向药物的临床试验，而中国还停留在第I代靶向药上。这意味着，一旦患者产生抗药性，在中国治疗的患者将没有其他药品可供选择。
中国新药审批的第一步是批准开展临床试验。2007年发布的《药品注册管理办法》对每个审批环节都做了时间限定，其中，新药临床试验审批的时间不得超过90天，但实际上，来自国家食品药品监督管理总局（以下简称食药监局）的数据显示，2014年，中国1.1类新药、3.1类新药及6类新药申报临床试验的平均审评时间为14个月、28个月和28个月。
而在美国，申报者向美国食品药品监督管理局（以下简称FDA）提出新药临床试验申请后，如果30天内没有收到FDA作出暂停临床研究的决定，便意味着通过审批。
相对于美国“宽进严出”的审批制度，中国刚好相反。申报者必须经过国家和省级药监管理部门的两级审批，获得批件后，才可以进行临床试验。
中国临床试验对申请者的药学研究资料要求更为详细，所有材料要在Ⅰ期临床试验前提交，且在4个月内一次性补齐所有材料。但事实上，对于新药的临床试验而言，许多研究数据难以在Ⅰ期临床前提交。在美国，这些资料都可以随着研究计划的开展而逐步提交。
为了提高FDA的工作效率和药品审评审批质量，美国早在1992年颁布的《处方药申报者付费法案》中便要求：新药申报者可以向FDA交纳一定的申请费、处方药生产场地年费等，并要求FDA必须在限定的时间内，完成审评、审批工作。这项收入可以让FDA聘请更多不同领域的专家和审评人员、更新信息技术设施，极大地缩短审批时间。
拥有9300多名雇员的FDA，是美国联邦政府雇员最多的政府部门之一。但区别于美国的半商业化模式。公开数据显示，2014年，中国食药监局机关行政编制为345人，其中稽查专员仅有10人。虽然食药监局在受理药品注册申请时收取一定的费用，但这些费用全部上缴国库，并不能用于优化审评资源。
食药监局发布的《2015年度药品审评报告》显示，虽然约120名药审中心工作人员，完成了2015年9601件审评任务，但仍然有1.7万件积压。
在人力不足的情况下，中国市场上的新药、疫苗、医疗器械等都落后于欧美。譬如，第一支预防宫颈癌的HPV疫苗早在2006年就被FDA批准上市并进入很多国家的市场，但由于该疫苗迟迟不能在中国获批，有不少中国女性选择出境在私立诊所接种。直至今年7月18日，首支HPV疫苗才获批在中国上市，而这一审批过程经历了近10年时间。
为了加速一些用于治疗危重疾病的药品审评，FDA设立了快速通道、优先审评、加速审批、突破性疗法等4条特别审批通道。蔡强介绍说，这些特殊渠道“审批的速度要比常规快很多，有时候只需要三个月”。
2012年，美国第5次修订《处方药申报者付费法案》，强调改进FDA的快速审批通道，包括培训此类药物的审查人员，并且提出要优先审查孤儿药。第三代靶向药AZD9291得以在2015年11月上市，便是有赖于快速审批通道。
中美临床试验差别大
─
2014年11月6日，李明磊服用了第一片二代靶向药阿法替尼，这种药当时已经在美国上市一年，而国内还没有引进。李明磊清楚地记得，在服药5周后，PET-CT显示，脊柱和肋骨上的转移病灶就消失了，肺部原发病灶也缩小了60％。
但不到一年，医生就发现李明磊对阿法替尼产生了抗药性，穿刺检查显示，他出现了耐药基因突变。但这刚好符合了AZD9291临床试验的入组标准，当时试验已经进行到第Ⅲ期。
李明磊从申请参加试验到正式入组，仅用了一个月时间。申请前，医生向他充分告知了药物的风险及可能产生的副作用，他毫不犹豫地签署了授权同意书。
这份授权同意书，还需要经过第三方伦理委员会审查通过。
在中国，伦理委员会依附于医院，审查也流于形式。北京经纬传奇医药科技有限公司总经理蔡绪柳告诉《中国新闻周刊》：“有时，医生会特别强调免费用药，却不充分告知用药风险。”
作为这间第三方稽查公司的总监，蔡绪柳发现，有的医院会将患者集中在一起，由一个医生给几十个患者讲述试验的风险与利益，再让患者决定是否在授权同意书上签字。“这样做可能会让患者之间互相影响。”
在美国，临床试验用药虽然是免费的，但患者的检查费用会高于平常。因而，参与临床试验的患者往往会得到医生更加细致的问诊，医护人员愿意花更多的时间充分了解患者的依从性、配合度。医生也会给患者留下紧急情况下的联系方式，护士会时常给患者打电话，确保及时跟踪患者的服药情况、不良反应并协助患者填写试验表格等。
但是，在中国，主导临床试验的大多是有资质的三甲医院的医生，他们通常是主任医师，是整个医院里最忙的一群人。“其实，只要是研究者能够充分参与进来的临床试验，都会做得很不错。但基本上，他们很少有时间参与。”蔡绪柳说。
由于中国只有400多家可以进行临床试验的医疗机构，其中主要是三甲医院，而药物研发和销售都需要依靠医院，这让中国的药企不敢得罪这些医院和医生。
与药企在中国的弱势地位不同，美国的临床试验大多由药企主导。“因为美国任何一个医生都可以参与到临床试验。”王常玉告诉《中国新闻周刊》，他曾经在美国担任辉瑞公司肿瘤免疫部的研发总监。
蔡绪柳说：“中国很多临床试验的方案，都是依靠医药研发合同外包服务机构（简称CRO）和医院共同设计，有的药企还不如CRO专业。”一些药企甚至会在与CRO的合同中注明：必须保证临床试验通过。
如今，王常玉在成都创办了华免生物科技有限公司，他感到，信任是中美临床试验最大的差距。“美国讲究信用，申报时唯一的审查就是看你申报的资料中，结论、推论有没有错误，不会去质疑你的试验程序和结果。”
因为在美国，一旦确定试验方案，十分细微的程序变动都需要主动向FDA报备，哪怕一个病人的输液时间从1小时变为2小时。但中国医生后补签名、后补检查记录、甚至后补化验单的现象并不少见。
王常玉甚至听说，“药企需要什么样的数据，医院就能给你什么样的数据。”一位业内知情人士透露，一些临床试验为了确保药物有效，会直接修改原始数据。有的医院会将对照组和实验组“掉个个儿”；还有研究者会直接修改病人病历；也有的医院会在患者参加临床试验前，将他的肿瘤大小“量大一点”，最终结果评估的时候再“量小一点”，药物的疗效便因此而“显现”。
这些情况在美国是不可想象的。因为一旦FDA发现临床试验数据造假，药企、研究机构、CRO付出的代价都会非常巨大。“美国基于信用系统，如果临床结果造假，这家机构在美国肯定是做不下去了，相当于上了一个黑名单。”王常玉说，由于美国的药企之间存在激烈的竞争，如果发现对手数据造假，药企常常会主动举报。“但在中国，举报对谁都没有好处，不如一起赚钱。”
2013年6月，FDA公布，由百时美施贵宝和辉瑞联合研发的新药阿哌沙班，审查过程将被延时3个月。原因是中国一位临床研究中心管理人员和另一位监察员“更改了原始记录，掩盖了违反临床研究质量管理规范的证据”。这最终导致FDA调查人员对中国36个研究中心的24个数据提出质疑。
虽然2015年7月22日，中国食药监局发布了“史上最严数据核查要求”的“722文件”，但相比之下，中国的造假代价仍然不大。当时列出的1622个需要进行自查的受理号，如果不能在一个月内上交自查报告，便要选择撤回申请。最终，超过80％的申请被撤回。
李明磊在服用AZD9291约两周后，发现自己的呼吸重新顺畅起来，骨骼也不再疼痛。“不幸”的是，他仅仅享受了3个月免费的试验治疗，AZD9291就在美国获批上市了，自此，一个月的药量大约需花费超过1万美元。对于自费病人来说，这是一项巨大的经济负担。
据透露，一般来说，美国药企在临床试验时，对每个病人的投入大约在5万~10万美元。而研发一个抗肿瘤类的新药时间需要10年，花费20亿到30亿美元。国外药企的研发费用是每年40亿~100亿美元，而前十名的国外药企，平均每年能被批准的药物是两三个。
一份2015年《国内药企研发投入排行榜》显示，市值百亿以上的医药上市公司中，投入研发支出最多的也只有13亿港元。
从国家层面上看，美国早在2005 年便投入了791亿美元用于医药领域的开发与研究，其中政府投入278 亿美元，企业投入513 亿美元。相比之下，中国政府对临床研究的资金投入明显不足，大部分资金来源于药企、厂商的赞助。2011年，中国政府在生物医学研究领域投入资金10 亿美元，而在临床研究上的投入仅为2.5 亿美元。
如今，李明磊已经可以回国工作了，但他需要每隔三个月前往美国复查、开药。历史名城波士顿是美国著名的高等教育和医疗保健中心，也成了李明磊的希望之地。他的美国医生并不担心他会再次产生抗药性。他自己也相信，赴美治疗虽然花费不菲，但新药的不断研发能够让他在和癌症的赛跑中领先一步。
临床试验往往是癌症患者为生命而做最后一搏。在李明磊看来，美国规范、严密、细致的药物试验过程，不仅让他看到精准医学的光明未来；作为一名中国医生，他还在美国的就医环境中找到了“做病人的尊严”。
▼
