代谢重编程驱动乳腺癌细胞产生抗药性。糖酵解将葡萄糖转化为乳酸，乳酸由 MCT 导出，形成了限制药物渗透的屏障。丙酮酸进入线粒体中的 TCA 循环，产生支持细胞存活的 NADH 和 FADH2 等能量分子。氨基酸代谢，尤其是谷氨酰胺和谷氨酸代谢，为细胞功能提供重要的中间产物。脂质代谢受 mTOR 信号通路调节，影响脂肪酸氧化，维持能量平衡。这些新陈代谢适应性使乳腺癌细胞能够承受治疗压力，从而提高耐药性。

在缺氧条件下，免疫细胞会发生新陈代谢转变，从而产生免疫抑制和抗药性。TAM 依赖于糖酵解和氧分解，产生 ROS 来介导免疫抑制。B 细胞和 T 细胞的葡萄糖和谷氨酰胺代谢发生改变，导致 IL-10、CD137 和 CD125 等免疫抑制因子上调。TANs和MDSCs通过VISTA和相关途径促进免疫逃避。CAFs 通过 MCT4 输出乳酸，激活 TGF-β1/p38 MAPK 通路，从而增强肿瘤抵抗力。

( A ) 神经细胞分泌去甲肾上腺素，激活 β 肾上腺素能受体，触发 PI3K/AKT/mTOR 通路。这会促进葡萄糖代谢和乳酸生成，而 mTOR 和 HIF-1α 的上调会加剧炎症和代谢功能障碍，从而导致耐药性。( B ) 在肿瘤血管龛中，缺氧条件下的内皮细胞通过 VEGFR2、FGFR 和其他受体介导的途径调节血管生成。这涉及糖酵解、基底膜降解、内皮祖细胞迁移和异常血管的形成，从而促进肿瘤血管化和抗药性。( C ) 细菌代谢，尤其是乳酸盐的产生和微环境酸化，会调节肿瘤相关免疫细胞（如 TAMs、DCs 和 T 细胞）的活性。这会诱导细胞因子释放和炎症反应，进一步增强肿瘤细胞的抵抗力。

( A ) 乳腺癌细胞在转移过程中通过基因突变、克隆选择和治疗诱导的适应性获得内在和适应性耐药性，从而使治疗策略复杂化。( B ) 肿瘤衍生因子。直接因子： VEGF、PlGF、TGF-β、MMP9 和外泌体可促进血管生成、细胞迁移和微环境重塑，促进靶器官转移龛的形成。间接因素： MMP2、HIF-1α、CXCL1/CXCL12 和中性粒细胞可增强侵袭性和免疫逃避能力，支持多个器官的转移。( C ) 脑转移： 由 CXCL12、血管内皮生长因子和外泌体介导的血脑屏障破坏促进了肿瘤细胞在大脑中的定植和血管生成。( D ) 肺转移： 血管内皮生长因子、MMP9 和 LOX 驱动血管生成、细胞外基质降解和细胞粘附，促进肿瘤在肺部的生长和扩散。( E ) 骨转移： 肿瘤细胞通过 RANKL-RANK 信号通路和 TGF-β 释放引发骨破坏，形成恶性循环，加速骨转移。( F ) 肝转移： HIF-1α、血管内皮生长因子和 CXCL12 可促进纤维化、免疫调节和血管生成，从而促进肿瘤在肝脏的定植和生长。

左上角的图片概述了循环肿瘤细胞的转移过程，强调了TME的作用以及血液和淋巴管在促进癌细胞扩散方面的参与。右上图突出了使循环肿瘤细胞产生抗药性的机制。下图详细描述了乳腺癌细胞的代谢重编程，重点是葡萄糖通过 GLUT 转运体摄取以及通过糖酵解转化为乳酸等关键途径。ASCT2转运体促进的谷氨酰胺代谢与一碳代谢、脂质合成、核苷酸生物合成和铁代谢等相关过程一起被描绘出来。mTORC1 在这些途径中的调控作用，以及铁死亡与铁代谢之间的联系（涉及转铁蛋白、铁蛋白和 TFR1 等分子）都得到了强调。图中还显示了线粒体的基本功能，包括 TCA 循环和脂肪酸氧化，这些功能支持癌细胞在压力下生存和增殖，包括对疗法的抵抗。该图概括了使肿瘤细胞能够转移和抵抗治疗的代谢适应性。