当地时间 2024 年 5 月 24 日，一项具有里程碑意义的开创性研究——FLOW 研究结果在第 61 届欧洲肾脏协会年会（ERA）重磅公布，并同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。FLOW 研究是胰高血糖素样肽-1 激动剂（GLP-1 RA）首个且目前唯一将肾脏结局作为主要研究终点的随机对照临床试验，该研究证实司美格鲁肽 1.0 mg 在 2 型糖尿病（T2DM）伴慢性肾脏疾病（CKD）成人患者中具有明确的肾脏获益，在标准治疗的基础之上，加用司美格鲁肽 1.0 mg 可显著降低肾脏复合终点风险达 24%
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FLOW 研究结果强有力地表明，司美格鲁肽 1.0 mg 可为糖尿病患者提供「心脑肾」全面的靶器官保护，使 GLP-1 RA 成为心血管-肾脏-代谢综合征（CKM）时代的「四连珠」之一，为 CKM 的优化管理带来新的有利武器。
近年来，GLP-1 RA 研究不断取得突破，一些新型药物被充分证实具有显著的心血管获益，同时发现其具有潜在的肾脏获益。2016 年公布的 SUSTAIN 6 研究是一项心血管结局试验，该研究主要证实了司美格鲁肽可显著降低合并心血管疾病（CVD）或高危因素的 T2DM 患者主要心血管不良事件（MACE）风险，同时研究还探索了司美格鲁肽对肾脏复合终点（次要终点，包括新发持续性大量白蛋白尿、持续性血肌酐水平倍增、终末期肾病或需持续肾脏替代治疗如透析或肾移植）发生风险的影响。分析发现，与安慰剂相比，司美格鲁肽显著降低心血管（CV）高风险 T2DM 患者的肾脏复合事件风险达 36%（图 1）
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图 1 SUSTAIN 6 研究次要肾脏复合结局
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此外，SUSTAIN 6 研究的事后分析表明，司美格鲁肽能够延缓肾小球滤过率（eGFR）下降及蛋白尿进展（图 2）
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图 2 SUSTAIN 6 研究事后分析结局
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SUSTAIN 6 研究及其事后分析结果初步揭示 GLP-1 RA 司美格鲁肽在肾脏保护方面的潜力
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，引起了广泛关注。然而，由于该研究的主要终点是心血管事件，司美格鲁肽的肾脏获益需要通过肾脏结局试验进一步验证。因此，临床对司美格鲁肽在肾脏获益方面的期待由来已久。
司美格鲁肽肾脏获益到底如何？用 FLOW 研究说话
GLP-1 RA 司美格鲁肽的肾脏获益究竟如何呢？本次 ERA 大会上公布的 FLOW 研究结果成为解答这一问题的重要突破口。FLOW 研究是一项多中心、国际、随机、双盲、平行组、安慰剂对照和事件驱动的 Ⅲb 期肾脏结局试验，也是 GLP-1 RA 首次且目前唯一将肾脏结局作为主要研究终点的随机对照临床试验
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FLOW 研究在全球 28 个国家 387 个医疗中心开展，同时我国也有 4 家医疗中心参与了该研究。共纳入 3533 例 T2DM 伴 CKD 成人患者，按照 1∶1 比例随机分组，其中 1767 例接受司美格鲁肽 + CKD 标准治疗，1766 例接受安慰剂 + CKD 标准治疗（图 3）。CKD 标准治疗是使用说明书或最大可耐受剂量的 RAAS 抑制剂维持治疗（除非是有禁忌或不能耐受）。评价在标准治疗基础上使用每周一次 1.0 mg 司美格鲁肽与安慰剂相比对肾脏复合结局［较基线 eGFR 持续降低 ≥ 50%、发生持续性 eGFR < 15 mL/min/1.73 m
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、起始长期肾脏替代治疗（透析或肾移植）、肾性死亡或心血管疾病死亡］发生率的影响
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图 3 FLOW 研究设计
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参与者基线平均年龄 66.6 岁，30.3% 为女性，平均 HbA
1c
7.8%，糖尿病病程 ≥ 15 年者占 56.8%，平均 eGFR 为 47.0 mL/min/1.73 m
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，平均 UACR 为 567.6 mg/g，平均身体质量指数为 32.0 ± 6.3 kg/m
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；基线时的药物使用情况如图 4 所示。总的来说，司美格鲁肽组和安慰剂组在基线特征上无显著差异
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图 4 基线时的药物使用情况
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中位随访 3.4 年，研究结果显示，与安慰剂组相比，司美格鲁肽组发生主要肾脏事件的风险显著降低 24%（HR = 0.76；95% CI，0.66～0.88；
p
= 0.0003）（图 5）
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图 5 主要肾脏事件
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既往 GLP-1 RA 的肾脏获益证据主要来自心血管结局试验（CVOT）的次要终点，而 FLOW 研究首次将肾脏结局作为主要研究终点，研究结果令人振奋，证实了 GLP-1 RA 司美格鲁肽 1.0 mg 在 T2DM 伴 CKD 人群中具有明确的肾脏获益，在标准治疗的基础之上，降低肾脏复合终点事件的风险达 24%
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，为该类患者提供了新的治疗选择。
以司美格鲁肽为代表的 GLP-1 RA 将成为 CKM 时代的「四连珠」中最新的一颗明珠
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主任医师、教授，博士生导师，首都医科大学附属北京安贞医院心脏内科中心主任
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现任国家心血管疾病临床医学研究中心主任、北京市心血管疾病防治办公室主任、首都医科大学心脏病学系主任。
兼任中华医学会心血管病学分会候任主任委员，国家卫健委能力建设和继续教育心血管病学专家委员会主任委员，国家卫健委医院管理研究所心血管介入诊疗技术培训专家委员会主任，中国生物医学工程学会介入医学工程分会主任委员，Circulation 副主编，PACE 主编，Europace、JICE、Circulation AE、CMJ 等国内外 30 余种学术期刊编委，北京市科委心血管领域「领衔专家」。
享受政府特殊津贴，为「卫生部有突出贡献的中青年专家」、「北京学者」、「科技北京百名领军人才」、「北京市高层次卫生技术领军人才」、「推动北京创造的科技人物」，获「吴阶平-保罗杨森医学药学奖」。
作为课题负责人承担了国家「十五」科技攻关计划、「十一五」高技术研究发展计划（863 计划）、「十二五」科技支撑计划、「十三五」重点研发专项、国家自然科学基金等省部级以上科研项目 20 余项，发表论文 900 余篇（其中 SCI 收录 243 篇），主编《心律失常射频消融图谱》、《介入心脏病学》等学术专著多部，三次获得国家科技进步二等奖。
首都医科大学附属北京安贞医院马长生教授
对 FLOW 研究进行了点评：
