【文献速递】Vedolizumab在allo-HSCT后预防肠道aGVHD的疗效和安全性

下消化道aGVHD是接受allo-HSCT患者中主要的发病和死亡原因。Vedolizumab是一种肠道选择性的抗α4β7整合素单克隆抗体，通过抑制T淋巴细胞的迁移来减少肠道炎症。在一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验中，研究者评估了在标准的GVHD预防基础上添加vedolizumab对于预防allo-HSCT后下消化道aGVHD的疗效和安全性。研究结果显示在allo-HSCT后第+180天，vedolizumab组的下消化道aGVHD无病生存率为85.5%，而安慰剂组为70.9%（P<0.001）。在allo-HSCT后第+180天分析的5个关键次要疗效终点中，vedolizumab组相比安慰剂组在下消化道aGVHD无病生存率、复发无病生存率以及C–D级aGVHD无病生存率显著更高。其他关键次要终点如非复发死亡率、总体生存率和B–D级aGVHD无病生存率之间没有显著的治疗差异。治疗相关严重不良事件的发生率为vedolizumab组6.5%（n=11/169）与安慰剂组8.5%（n=14/165）。与标准的钙调神经磷酸酶抑制剂基础GVHD预防相比，vedolizumab组的下消化道aGVHD无病生存率显著更高。

急性移植物抗宿主病（aGVHD）仍然是接受异体造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗血液恶性肿瘤的患者中主要的发病率和死亡率原因。GVHD是由于供者T细胞的激活，这些细胞迁移到靶器官并发挥其效应功能。aGVHD通常影响皮肤、消化道（GI）和肝脏。多种因素会影响aGVHD的风险，包括干细胞来源、患者和供者的年龄、预处理方案的强度以及GVHD预防措施的选择。aGVHD相关的发病率和死亡率主要是由于下消化道aGVHD引起的，接受标准钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）基础预防的allo-HSCT接受者中，下消化道2–4级aGVHD的总体发生率约为15–26%。

aGVHD的病理生理涉及供者T细胞激活以及T细胞、巨噬细胞和中性粒细胞向肠道壁的迁移。研究证据表明，早期的T细胞浸润可能通过破坏α4β7整合素与其粘附分子配体MAdCAM-1的相互作用来阻断。

Vedolizumab是一种人源化单克隆抗体，特异性结合α4β7整合素白细胞受体，并阻断其与GI淋巴组织内皮细胞上MAdCAM-1的相互作用。这种结合防止了α4β7表达的T细胞进入肠道组织，从而减少了GI道的炎症。Vedolizumab已在治疗克罗恩病、溃疡性结肠炎和造口炎等炎症性肠病方面确立了疗效。它的作用机制是破坏异体反应性T细胞的归巢及其向GI淋巴组织的迁移，这也可能对预防肠道aGVHD有效。此外，在经历allo-HSCT后，发现α4β7整合素在初始和记忆T细胞表面的表达在发展为肠道aGVHD的患者中上调。此前，在一项1b期临床研究中，vedolizumab与标准CNI基础GVHD预防联合使用时，成人患者耐受性良好。

在这里，研究者报告了一项国际双盲、随机、安慰剂对照的三期临床试验的结果，该试验评估了在无关供者allo-HSCT后添加vedolizumab到标准GVHD预防中的效果。相关研究结果发表在Nat Med杂志上，现介绍如下。

本研究是一项双盲、安慰剂对照、随机、多中心III期试验，评估静脉注射vedolizumab加入标准GVHD预防方案（CNI和MTX或MMF）的疗效和安全性，研究对象为接受allo-HSCT的患者（入组扩展至包括非成人患者（≥12岁））。研究入组和筛查后，符合条件的患者按1:1比例随机分配接受vedolizumab或安慰剂。

研究主要纳入标准包括年龄至少12岁，性别不限，随机时体重≥30kg，且为接受无关供者的allo-HSCT的患者，用于治疗血液恶性肿瘤或骨髓增生性疾病。经DNA匹配，符合条件的患者为8/8或7/8HLA匹配并且符合当地机构的allo-HSCT资格标准。纳入者（见图1）还需具有ECOG PS≤2（若年龄≥18岁）、Karnofsky PS≥60%（若年龄≥16岁）或Lansky PS≥60%（若年龄12至<16岁）。

图1 研究流程图

主要排除标准包括既往接受allo-HSCT；计划接受脐带血移植、用于非恶性血液疾病的allo-HSCT，或计划接受体外T细胞去除的造血干细胞或移植后环磷酰胺。此外，还排除任何活动性脑部/脑膜疾病（包括原发病的中枢神经系统受累）或PML症状/病史的患者。活动性系统性感染、活动性CMV结肠炎、活动性艰难梭菌感染或其他肠道病原体的患者也不符合研究标准。

患者将在allo-HSCT前的第−1天开始接受7次静脉注射的研究治疗，接下来分别在移植后第+13、+41、+69、+97、+125和+153天接受治疗，主要终点评估在移植后第+180天或早期终止访问。治疗后的随访用于评估安全性、复发、GVHD和总体生存，持续到移植后12个月。所有患者将接受标准的GVHD预防，包括CNI（CYS或TAC和MTX或MMF）。

所有接受≥1剂研究治疗并接受allo-HSCT的随机患者都被分析以评估疗效终点。主要终点是移植后第+180天的下胃肠道aGVHD无事件生存。

主要次要终点评估包括移植后第+180天的下胃肠道aGVHD无事件生存和复发无事件生存；IBMTR严重程度指数11级别C-DaGVHD（任何器官）无事件生存；非复发性死亡（NRM）；总体生存；以及IBMTR级别B-DaGVHD（任何器官）无事件生存。主要的探索性疗效终点包括主要和关键次要终点（在移植后1年评估）。

共筛查了441例患者，最终343例患者按1：1被随机分配接受vedolizumab（174例患者）或安慰剂（169例患者）治疗。随机分组依据包括年龄（≥18岁或12岁至<18岁）、HLA匹配（8/8对比7/8）、预处理方案强度（MAC和RIC）、以及是否有ATG的使用。患者在allo-HSCT后第−1天和第+13、+41、+69、+97、+125和+153天接受静脉注射vedolizumab300mg或安慰剂，此外还接受标准的GVHD预防（CNI+甲氨蝶呤/霉酚酸酯）。有9例患者未接受研究治疗，其中5例随机分配到vedolizumab组，4例随机分配到安慰剂组。

在334例接受≥1剂研究治疗的患者中（分析安全性终点），333例也接受了allo-HSCT（分析疗效终点），其中vedolizumab组有168例，安慰剂组有165例。对于退出研究的患者，退出原因包括死亡（vedolizumab组57例患者中有26例，安慰剂组71例患者中有34例）、患者自愿退出（16例对比18例）和不良事件（AEs；6例对比5例）（见图1）。vedolizumab组的治疗中位治疗时间为40.0周，安慰剂组为39.7周。在vedolizumab组，患者平均接受5.4剂次治疗，中位为7.0剂次；52.7%的患者接受了全部7剂治疗。在安慰剂组，患者平均接受5.1剂次治疗，中位为7.0剂次；50.9%的患者接受了全部7剂治疗。由于COVID-19对招募的影响，患者人数减少至计划样本量的60%（558例），因此在基线时接受ATG的患者数量（137例，占41.1%）高于计划的25%。

患者和移植特征在治疗组之间保持平衡（见表1）。中位年龄为55.0岁（其中1例患者年龄<18岁），62.8%为男性。最常见的基础恶性肿瘤包括急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）和急性淋巴细胞白血病（ALL）。预处理方案的强度为MAC（vedolizumab组52.4%对比安慰剂组53.9%）或RIC。GVHD预防包括tacrolimus（TAC）+甲氨蝶呤（MTX；42.3%对比50.3%）或TAC+霉酚酸酯（MMF；3.0%对比3.0%）；环孢素（CYS）+MTX（30.4%对比23.0%）或CYS+MMF（14.3%对比12.1%）。接受ATG预防的患者比例在治疗组之间保持平衡：vedolizumab组为42.3%（71例），安慰剂组为40.0%（66例）；57.7%和60.0%的患者未接受ATG。

表1 纳入研究患者的基线信息

主要研究终点是allo-HSCT后第+180天的下消化道aGVHD无病生存率。vedolizumab组在第+180天有24例（14.3%）患者发生下消化道aGVHD事件或死亡，而安慰剂组有47例（28.5%）患者发生（见图2a）。根据最大临床分期，下消化道aGVHD的发生频率如图2b所示，vedolizumab组有4例2–4级下消化道aGVHD，而安慰剂组有14例。第+180天的Kaplan-Meier（KM）估计的下消化道aGVHD无病生存率为vedolizumab组85.5%，安慰剂组为70.9%（见图2c）。vedolizumab组在allo-HSCT后第+180天下消化道aGVHD事件或死亡的风险比安慰剂组低55%（P<0.001）。主要终点的敏感性分析结果一致。在allo-HSCT后第+180天，vedolizumab组有23例患者（13.7%）发生死亡或下消化道aGVHD事件（排除aGVHD事件分级为0级或未知），而安慰剂组为43例患者（26.1%）（P=0.0029）。在主要终点的亚组分析中（见图2d），无论HLA匹配情况、预处理方案强度、ATG使用情况还是干细胞来源（骨髓或外周血），相较于安慰剂HRs一致倾向于vedolizumab。总体而言，allo-HSCT后第+180天上消化道aGVHD、皮肤aGVHD和肝脏aGVHD的发生率在治疗组之间相似。

图2 allo-HSCT后第180天的下消化道aGVHD无事件生存率。

a图中显示了出现下消化道aGVHD事件或死亡的患者人数和比例。b显示了vedolizumab组和安慰剂组在allo-HSCT后第180天的最大临床分期（0–4期）下消化道aGVHD、皮肤aGVHD和肝脏aGVHD的相应频率。c为KM估计用于主要研究终点，即下消化道aGVHD无事件生存率。d为森林图显示了预先指定的亚组分析，即allo-HSCT后第180天的下消化道aGVHD无事件生存率：预处理方案MAC或RIC，有无ATG，钙调神经磷酸酶抑制剂TAC或CYS，HLA匹配，干细胞来源为外周血或骨髓。

在allo-HSCT后第+180天分析的5个关键次要疗效终点中，vedolizumab组相比安慰剂组在下消化道aGVHD无病生存率、复发无病生存率以及C–D级aGVHD无病生存率显著更高。其他关键次要终点如非复发死亡率、总体生存率和B–D级aGVHD无病生存率之间没有显著的治疗差异。

安全性分析包括334例患者（vedolizumab组169例，安慰剂组165例），这些患者接受了至少1次研究治疗，并在最后一次研究治疗后评估至18周。vedolizumab组的中位治疗时间为280.0天，安慰剂组为278.0天。发生3级或更高级别不良事件的患者在vedolizumab组为92.3%，而在安慰剂组为89.1%；最常见的3级或更高级别不良事件为贫血（29.6%对比31.5%）、中性粒细胞减少症（31.4%对比29.7%）、发热性中性粒细胞减少症（43.8%对比42.4%）、口腔炎（27.2%对比26.7%）、以及血小板减少（21.9%对比24.8%）。严重不良事件发生在120例（71.0%）vedolizumab组患者和114例（69.1%）安慰剂组患者中。由于不良事件导致的治疗中断有44例（26.0%）vedolizumab组患者和51例（30.9%）安慰剂组患者。治疗相关严重不良事件的发生率为vedolizumab组6.5%（n=11/169）与安慰剂组8.5%（n=14/165）。

从首次研究治疗到最后一次治疗后18周期间，共有48例患者死亡：vedolizumab组21例（12.4%），安慰剂组27例（16.4%）。主要死亡原因包括多脏器功能障碍综合症（3.0%对比1.8%）、AML复发（0.6%对比2.4%）、呼吸衰竭（1.8%对比1.2%）、肺炎（1.2%对比1.2%）、以及脓毒症（0.0%对比1.8%）。与标准的钙调神经磷酸酶抑制剂基础GVHD预防相比，vedolizumab组的下消化道aGVHD无病生存率显著更高。

参考文献：

Vedolizumab for the prevention of intestinal acute GVHD after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2024 Aug;30(8):2277-2287. doi: 10.1038/s41591-024-03016-4. Epub 2024 Jun 6.