2024 WCLC | 张永昌教授&夏旸教授：三管齐下，晚期肺鳞癌双抗创新疗法迎来新突破

张永昌教授

开展这项研究的初衷在于，目前临床上对肺鳞癌治疗现状不甚满意。既往研究数据显示，晚期肺鳞癌一线治疗应用免疫治疗联合化疗方案，其无进展生存期（PFS）获益不如晚期肺腺癌患者。因此，我们一直在探索延长晚期肺鳞癌患者PFS的新治疗策略。在部分动物实验中，我们注意到 多腺苷二磷酸核糖聚合酶（ PARP） 抑制剂对免疫微环境有改善作用，因此发起这项Ⅱ期研究，探索SHR-1701联合氟唑帕利一线维持治疗晚期肺鳞状细胞癌的疗效及安全性，以期改善晚期肺鳞癌患者临床结局。目前，本研究结果在WCLC上公布后，获得众多国际学者关注。

夏 旸 教授

张教授主导开展的这项研究极具新颖性，有两大亮点： 第一 ，研究中治疗方案采用PD-L1/转化生长因子-βⅡ型受体（TGF-βRⅡ）双特异性抗体SHR-1701制定联合方案。 第二 ，维持阶段联合策略具有创新性。肺鳞癌往往与吸烟密切相关，因吸烟可致使DNA损伤。PARP作为DNA损伤修复中重要蛋白，靶向PARP发挥抗肿瘤作用是一重要思路。目前，在小细胞肺癌治疗中也有尝试将该类药物与免疫治疗联合应用的探索。除外上述研究设计亮点，研究结果中PFS获益显著，获得了与会专家学者广泛关注，并展示出对该研究的浓厚兴趣。为明确治疗方案应用价值，需进一步完善Ⅱ期研究，并基于其结果，争取开展与标准免疫治疗联合化疗方案进行头对头比较的Ⅲ期临床研究，期待未来更多研究数据公布。

张永昌教授

相 较对PD-1/PD-L1抑制剂，双特异性抗体SHR-1701可取得“1+1＞2”的作用效果。SHR-1701是在抗PD-L1单抗的基础上Fc端链接上了TGF-β trap，可以抑制TGF-β介导的可促进肿瘤细胞侵袭、迁移和转移的信号转导。通过PD-1/PD-L1与TGF-β两条相互独立但又存在互补关系的免疫抑制通路，发挥双重免疫抑制作用 ^[2] 。

PARP作为一种在细胞DNA损伤修复中具有重要作用的蛋白，可在细胞DNA发生断裂时，结合到断裂处，寡集多种DNA修复酶完成DNA的修复，PARP抑制剂可抑制PARP功能，介导合成致死从而发挥抗肿瘤作用 ^[3] 。与其他PARP抑制剂相比，氟唑帕利R基团引入了三氟甲基结构，提高了药物的稳定性，并使其拥有了更佳的生物利用度与药物抗肿瘤活性。

在双抗类药物基础上联合PARP抑制剂可改善免疫微环境，可进一步放大双抗类药物所带来的获益。PARP抑制剂可阻碍肿瘤细胞DNA修复，使其产生DNA双链断裂以及不可修复的DNA损伤，从而增加新生抗原负荷和肿瘤突变负荷（TMB），当由于DNA损伤导致肿瘤细胞内双链DNA片段积累到一定水平后，可激活环状GMP-AMP合成酶(cGAS)--干扰素基因刺激因子（STING）信号通路，并通过一系列机制调节T细胞、NK细胞、树突细胞等多种免疫细胞，促进肿瘤免疫应答反应，从而与免疫治疗药物协同发挥抗肿瘤作用 ^[4] 。我们对研究中患者接受治疗前、中、后活检进行多组学分析，期待能够获得有价值的数据。未来，我们将持续更新研究数据，并及时与业内学者共享最新进展。

图1.PARP抑制剂和免疫治疗联合作用机制

夏 旸 教授

首先，目前多组学分析主要集中于PD-1/PD-L1抑制剂相关研究。 本研 究方案则是在 PD-L1/TGF-βRⅡ双特异性抗体基础上联合化疗，相信 其 多组学 分析 数据会带来有价值的结论。 其次，在维持治疗阶段进一步联合PARP抑制剂是否能达成预期，最终结果也非常值得期待。

张永昌教授

此项单臂Ⅱ期研究纳入IV期NSCLC初治患者，接受SHR-1701(30mg/kg，iv，q3w)联合铂类化疗。治疗4个周期后未出现疾病进展的患者将接受SHR-1701 和氟唑帕尼(100 mg，po，bid)，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。研究主要终点为研究者根据RECIST v1.1确定的PFS，次要终点包括客观缓解率（ORR）、6个月PFS率、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）和安全性。

图2.研究设计

2023年2月至2024年2月，研究共纳入23例肺鳞状细胞癌初治患者，患者中位年龄为65岁，21例（91.3%）患者为Ⅳ期，3例（13.0%）患者基线伴有脑转移，4例（17.4%）患者基线伴有肝转移 ^[1] 。 在16例接受治疗后进行过至少一次肿瘤评估的患者中，15例患者达到部分缓解（PR） ^[1] 。 患者ORR高达93.75%，经确认的ORR亦达到62.5% ， DCR为100%， 中位PFS为8.7个月 ^[1] 。

图3.有效性结果

安全性方面，23例患者中16例患者发生了治疗相关不良反应（TRAE），但仅有4例（17.4%）患者出现了3级及以上TRAE ^[1] 。最常见的3级及以上TRAE包括贫血、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高以及中性粒细胞计数减少等 ^[1] ，临床中这类不良反应往往易察并能及时得以处理，因此整体安全性可控。

图4.安全性结果

夏 旸 教授

除研究中亮眼的PFS数据让人印象深刻外，超80%的ORR数据同样引人深思。既往采用免疫治疗联合化疗方案已能获得不错的ORR数据，应用双抗类药物似乎使该数据呈现进一步提高的趋势。此外，目前在肺鳞癌患者新辅助治疗研究中应用免疫治疗联合化疗方案，可获得较高ORR数据，但缓解持续时间（DoR）和PFS不甚理想。本研究治疗策略在获得较长PFS数据同时，还能够保障ORR在较高水平，也为后续优化肺鳞癌新辅助治疗策略提供新思路。

对于安全性评估，或许可将其分为两个阶段：SHR-1701联合化疗一线治疗阶段、序贯SHR-1701联合氟唑帕利维持治疗阶段。可将前者与一线标准治疗的安全性结果进行对比，同时分析序贯维持治疗后其不良反应特征，更有利于准确识别患者出现治疗相关不良事件的原因。

张永昌教授

第一 ，优化肺鳞癌患者治疗策略，如应用双抗类药物等创新药物、调整药物联合方案等，以进一步提高治疗疗效。 第二 ，把握局部治疗介入时机。对于寡转移 NSCLC 患者，部分专家认为患者应在最佳缓解时进行，我主张在化疗4周期结束后进行局部治疗，以实现更持久的肿瘤控制。 第三 ，加强患者不良事件管理。当患者出现三级及以上不良事件，患者可能需中断治疗，从而导致出现治疗空窗期，对患者临床结局以及生活质量产生不良影响。因此，做好患者全程管理至关重要，有利于患者获益最大化。

夏 旸 教授