J Biol Chem丨卡博替尼选择性诱导 p53 -Y220C突变体蛋白酶体途径降解并阻碍其肿瘤生长

BioArtMED · 公众号 · · 2025-01-26 14:30

正文

P53 是一种重要的抑癌基因，也是人类癌症中最常见的突变基因。 P53 基因发生突变时，除了失去其抑癌功能外，通常还具有固有的、新的致癌功能，被称为“功能获得”。越来越多的证据表明，突变p53与晚期恶性肿瘤和不良预后密切相关，这使其被认为是治疗多种癌症的有吸引力的靶点。因此，开发新的策略来治疗p53突变型癌症是临床需求且颇具挑战。

近年来，尽管有研究报道已开发出多种靶向突变p53的小分子化合物或多肽药物，但进入临床试验的药物寥寥无几，尚未有靶向突变p53的药物被批准上市用于肿瘤治疗。p53-Y220C是肿瘤中最常见的突变之一，其在卵巢浆液性癌和口咽鳞状细胞癌中发生频率与另一热点突变p53-R273H并列第一。p53-Y220C突变具有获得性功能（Gain of Function, GOF）特征，当p53野生型蛋白结构被破坏或发生突变时，会破坏p53信号传导并驱动肿瘤发生。尽管已经探索了针对p53-Y220C恢复野生型功能的治疗策略，但尚未有报道使用已知临床药物选择性降解p53-Y220C的策略。而进一步对p53-Y220C蛋白的结构分析显示，其蛋白核心域存在可供药物结合的空间。因此，针对特定类型的p53突变采取靶向治疗策略可能是一个有前景的探索。

在此背景下，苏州大学药学院张熠教授团队在 Journal of Biological Chemistry 上发表了题为 Cabozantinib Selectively Induces Proteasomal Degradation of p53 Somatic Mutant Y220C and Impedes Tumor Growth 的研究论文。该研究发现， 多靶点的酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼 （cabozantinib）可通过泛素蛋白酶体途径选择性降解p53-Y220C突变蛋白，而对其它多种p53突变类型并无此作用；更重要的是，卡博替尼在p53-Y220C突变肿瘤细胞中显示出较强的生长抑制活性。本研究揭示了卡博替尼针对p53-Y220C突变体的新型抗肿瘤作用并为该药物在治疗p53-Y220C突变肿瘤中的潜在应用提供了理论依据。

本研究报告揭示了卡博替尼的一个新作用，即可选择性降解p53-Y220C突变蛋白。为进一步探究其作用机理，研究团队发现卡博替尼通过与p53-Y220C突变体的竞争性结合，破坏其与去泛素化酶USP7的相互作用，进而促进E3泛素连接酶CHIP介导的p53-Y220C的蛋白酶体途径降解。这一发现解释了卡博替尼对携带p53-Y220C突变肿瘤细胞有较强生长抑制活性的原因，并提出卡博替尼降解p53-Y220C是消灭这类肿瘤细胞的一种新的有效策略。

综上所述，本研究不仅丰富了我们对卡博替尼药物作用机制新的理解，还为携带p53-Y220C突变的癌症患者提供了新的治疗希望，具有重要的科学意义和潜在临床应用价值。

苏州大学药学院的张熠教授和苏州大学附属苏州第九人民医院李斌医生为本文的共同通讯作者，苏州大学药学院研究生吕芳麟、张璐，苏州大学第一附属医院季成医生为共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jbc.2025.108167

制版人：十一