mtDNA太老了？推荐2个相关的“新概念”和“新方向”给你……

小张聊科研 · 公众号 · 科研 · 2025-02-06 20:00

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昨天我们介绍了 mtDNA 与炎症、细胞死亡、衰老和自噬等几大科研热点结合的思路（ 线粒体DNA与“炎症、衰老、细胞死亡、自噬“等热点结合，有哪些思路参考学习？ ），今天我们继续说几个 mtDNA 相关的“新概念 ” 和“新方向”。

1 “新概念”： mtDNA 应激和 mtDNA （胞质）逃逸

应激反应家族又添一员，除了氧化应激、内质网应激、营养 / 能量匮乏应激、核糖体毒性应激反应 RSR 、整合应激反应 ISR ，当然应激反应的类型有很多（ 国自然热点中，除了内质网应激和氧化应激外，再介绍两种应激Stress…… ； 类似于泛凋亡，应对多种应激压力的科研热点来了，会不会像自噬一样大火呢？ ； “内质网应激和氧化应激”不新了？！报国自然想延续做应激和死亡，那就看看这个新热点吧…… ），从这个角度来说大家也可以探索甚至提出新的应激类型和概念。

正常情况下， mtDNA 位于线粒体基质中，但在细胞凋亡、氧化应激、病毒感染或代谢紊乱等应激条件下， 线粒体膜通透性改变，导致 mtDNA 泄漏，释放到细胞质中的 mtDNA 作为一种损伤相关分子模式（ DAMP ），可被细胞内的 DNA 感受器（如 cGAS ）识别，激活 cGAS-STING 通路，进而诱导 I 型干扰素和其他促炎细胞因子的表达，引发炎症反应 。 此外， mtDNA 还可与 NLRP3 炎症小体结合，进一步加剧炎症。 这个过程中， mtDNA （胞质）逃逸是指线粒体 DNA （ mtDNA ）从线粒体释放到细胞质中的现象，而 mtDNA 应激是指线粒体在受到损伤或应激时，线粒体 DNA （ mtDNA ）释放到细胞质中，激活细胞内的应激反应和炎症信号通路的过程。

所以， mtDNA （胞质）逃逸和 mtDNA 应激虽然听起来概念比较新，实际上还是经典的 cGAS-STING 通路、 I 型干扰素和促炎因子以及 NLRP3 炎症小体；当然如果除了以上经典的途径，如果引入不依赖于以上方式的非经典途径，则是另外一种创新方式了。

2. “新方向”： mtDNA 损伤修复替换（ DRR ）

我们平时说的 DNA 损伤修复主要是指细胞核 DNA （ nDNA ），而 mtDNA 损伤修复替换的机制相对还不清楚，所以说是一个相对新的方向。

mtDNA 损伤（ Damage ）是指由于内源性（如氧化应激、线粒体呼吸链产生的活性氧）和外源性因素（如环境毒素、辐射、化疗药物等）导致的 mtDNA 结构或序列的改变， 包括氧化损伤、烷基化、碱基错配、单链断裂（ SSB ）和双链断裂（ DSB ）等 。

修复（ Repair ）机制 主要包括以下几种：

1 ）碱基切除修复（ BER ）： 这是 mtDNA 损伤的主要修复途径 ，通过识别和去除受损碱基，填补缺口并重新连接 DNA 链。参与 BER 的关键酶包括 DNA 糖基化酶（如 OGG1 、 MUTYH 等）、 AP 内切酶（ APE1 ）、 DNA 聚合酶 γ （ POLG ）和 DNA 连接酶 III （ LIG3 ）。