JGG｜吴志英团队发现遗传性痉挛性截瘫新致病基因

BioArtMED · 公众号 · · 2025-01-25 11:52

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遗传性痉挛性截瘫 (hereditary spastic paraplegias，HSPs) 是一组遗传性上运动神经元退行性疾病，发病率为1~4.9/100000。其主要临床特征包括进行性双下肢痉挛、剪刀样步态，并常伴有多种神经系统和非神经系统症状。HSP在临床上可分为数十种亚型，具有显著的临床及遗传异质性，确诊主要依赖于基因诊断。目前已鉴定出70余种HSP相关致病基因，且这些基因突变类型复杂多样，为HSP的基因诊断带来巨大挑战。因此，进一步鉴定更多的HSP相关致病基因十分重要。

近日， Journal of Genetics and Genomics 在线发表浙江大学医学院附属第二医院 吴志英 教授团队题为 Biallelic variants in SREBF2 cause autosomal recessive spastic paraplegia 的研究论文。该研究鉴定出HSP的新致病基因 SREBF2 ， 为HSP的诊断 、 致病机制探索及药物研发提供新思路 。

该研究团队对一组中国HSP患者进行全外显子组测序，在两个HSP家系中检测出共有基因 SREBF2 变异，且这些变异位点均低频有害。患者携带纯合变异，并表现出剪刀样痉挛步态等HSP临床表型。通过培养携带 SREBF2 基因变异患者的成纤维细胞进行功能验证，发现 SREBF2 突变使SREBP2蛋白过度激活，进而导致胆固醇合成增加。随后，研究者分别构建了h-SREBP2及SREBP过表达果蝇模型。实验结果显示，与野生型果蝇相比，SREBP2蛋白过度激活的果蝇表现出神经肌肉接头数量减少，形态异常以及运动能力下降等表型。