当前国内仿制药一致性评价正在进入攻坚阶段，其中一个难题就是生物等效性研究。评价生物等效性研究有哪些方法？生物等效性研究的方法都适用哪些药物？本文根据同写意论坛第59期活动中FDA资深审评专家的报告整理。
与新药开发不同，美国在对仿制药的定义是：和参比制剂进行对比，具备同样的药物活性、给药途径、剂型、规格和使用条件。
表1 仿制药开发与新药开发比较
新药申请 | 简略新药申请 |
充分且可控的研究来证明药品的安全有效性 | 药代动力学研究或临床终点研究 和参比制剂活性药物的量相同 辅料的量可以不同，但不能影响安全
|
药学部分（CMC） 标签 临床研究（非劣性或优效性） 动物实验
| 药学部分（CMC） 说明书和参比药相同 生物等效性
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通过比较，仿制药和新药开发过程中最大的差异在于仿制药不必做动物实验和临床研究，仅需要进行生物等效性研究。美国批准仿制药主要关注药学部分（DMF、药物和生产厂家）、等效性（生物豁免，PK研究或临床终点等效性研究）和说明书，对其他的信息关注比较少。
表2 仿制药生物等效性研究方法
研究方法 | 法律渊源 | 适用药物 | 备注 |
体内豁免 | 21 CFR Part 320 | 注射液、口服液、低规格的片剂和胶囊 | 委员会规定的属于BCS I类药物 |
药代动力学研究 | 21 CFR 320.1(e) | 大多数药物 | 注重血液浓度的量•AUC0-t and AUC0-inf和速率（Cmax and Tmax） |
临床终点等效性实验 | 相关指南 | 局部作用药物 | 对照临床试验 |
根据药物在体内不同的阶段，生物等效性研究的方法是不同的。
PK研究不等于生物等效性，尤其是在局部用药，主要是基于以下原因：局部作用药物根本不被吸收，比如过氧化二苯甲酰；局部作用药物即使被吸收，其PK数据不能用来证明其等效性，比如说治疗青光眼的布林唑胺，该药在体内的半衰期是111天，所以其数据不能决定等效性。国内对生物豁免和PK研究的比较多，下面主要分析生物等效性实验研究。
表3 适合进行临床终点研究的仿制药
部位 | 剂型 | 疾病类型 |
皮肤科 | 外用痤疮膏、洗剂、凝胶 | 青春痘、牛皮癣、妇女更年期脸潮红 |
口腔 | 口腔含片 | 口腔念珠菌病 |
眼睛 | 眼药水 | 结膜炎、青光眼 |
耳朵 | 滴耳液 | 外耳炎 |
鼻子 | 鼻喷剂 | 过敏性鼻炎 |
肺 | 吸入药物 | 慢性阻塞性肺疾病 |
关节 | 膏药 | 关节炎 |
妇科 | 片剂、局部乳膏 | 妇科病 |
消化道 | 口服胶囊 | 慢性便秘 |
注：悬浮剂，无论是口服、耳朵用还是眼用，都不可以进行体内豁免；有些药物同时要求PK和临床终点研究。
表4 PK研究与临床终点研究的比较
| PK 研究 | 临床终点研究 |
评估依据 | 血药浓度 | 生物标记病人指证 |
实验人群 | 健康人 | 病人 |
给药 | 单剂量 | 多剂量，治疗时间长 |
比较 | 仿制药与参比制剂 | 仿制药与参比制剂比等效性，与安慰剂比临床试验敏感性 |
主要终点 | AUCs, Cmax, Tmax | 主要终点 |
统计学数据 | 90% CI T/R 80-125% | 90% CI within 80-125% if T/R or 90% CI within +/-20% if T-R |
因为仿制药临床终点研究比较复杂，所以开展仿制药临床终点最好的方法就是按照FDA的指南进行，指南包含了众多指导信息：
表5 仿制药临床终点研究指南内容
方面 | 详细 | 备注 |
研究设计 | 适应症、剂量、病人纳入标准与排除标准、实验持续时间、主要终点、合并用药、采集数据、实验人群数目、统计方法 | 指导研究方案的设计 |
实验和数据完整性 | 研究方案、研究人群、纳入和排除标准、合并用药、副作用、方案差异、中断者、保留样品和样品存储、统计方法和结果、案例报告 | 实验人群有ITT人群、Safety人群和PP人群， |
统计方法 | 90% CI of T/R | 非常重要 |
配方 | 原料药、非活性成分、安慰剂配方、 非活性成分对产品安全有效性的影响 | 允许的差异：片剂的形状、花痕、释放机理、辅料、缓冲液、防腐剂、粘稠及、渗透压调节剂、包装、储存时间、储存要求、少量说明书差异 |
怎么知道仿制药和原研药成分差异是合理的？
答：当你对仿制药和原研药对比分析，可以就差异向FDA写信咨询，FDA不会告诉你参比药的具体成分，但是会告诉你的分析结果是否可以被接受，这个是免费的。
FDA仿制药生物豁免的例子有多少？
答：FDA公布的不多，现在在增加，这方面欧洲进展更快，豁免目录已经扩展到BCS 3。
纳入BCS 1的药物是不是可以直接豁免？
答：不是纳入BCS 1的药物都可以被豁免，豁免的都是有科学的数据作为支撑。
不能用PK来验证生物等效性的，都需要临床试验终点去做？临床试验终点实验需要纳入多少人？
答：如果BE或者PK和豁免均不能做，基本上都需要去做临床试验终点。这个和新药开发过程很相似，基本上是一个Ⅲ期临床试验。纳入的人群取决于药物的效力和有效率，一般都要上千人。
有些药的血药浓度和药物疗效不直接相关，但是药物吸收入血，需要比较BE试验吗？
答：需要的，BE试验实际上是双保险，因为病人的主观因素等原因，药效学的敏感性要比PK的敏感性差。为了双保险，BE试验和临床终点试验都要按照指导原则去做。
通过临床终点实验的药物占据多大的比例？
答：可以看皮肤科占据药物种类，大概有10%，这个还取决于市场，有些药物不挣钱，厂家就不做。
仿制药的说明书和原研药的说明书，哪些是必须一致的？
答：必须相同的是适应症、作用机理，都是要一一对应的，不同的是你的药物的包装。
仿制药临床终点实验是不是要求必须有美国人的数据？
答：FDA对全球数据都认可，指导原则要求受试人群要和美国的人群成比例，但因为是仿制药，只要你符合它的要求，还是可以上市的。
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