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将基因改造猪心移植至活体人类患者

SCI天天读 · 公众号 · · 2025-02-04 20:00

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SCI

4 February 2025

_{Transplantation of a genetically modified porcine heart into a live human}

_{(Nature Medicine, IF: 56.7)}

Bartley P. Griffith, Alison Grazioli, Avneesh K. Singh, Andy Tully, Javier Galindo, Kapil K. Saharia, Aakash Shah, Erik R. Strauss, Patrick N. Odonkor, Brittney Williams, Henry J. Silverman, Allen Burke, Cinthia B. Drachenberg, Chris L. Wells, Timm Dickfeld, Susie N. Hong, Albert J. Hicks III, Manjula Ananthram, Anuj Gupta, Robert H. Christenson, Lo Tamburro, Tianshu Zhang, Alena Hershfeld, Billeta Lewis, Erika D. Feller, Kasinath Kuravi, Lori Sorrells, Erwan Morgand, Fariza Mezine, Valentin Goutaudier, Martine Rothblatt, Christine L. Lau, Bradley Taylor, Steve Perrin, Alexandre Loupy, David Ayares & Muhammad M. Mohiuddin
CORRESPONDENCE TO: [email protected]

Following our previous experience with cardiac xenotransplantation of a genetically modified porcine heart into a live human, we sought to achieve improved results by selecting a healthier recipient and through more sensitive donor screening for potential zoonotic pathogens. Here we transplanted a 10-gene-edited pig heart into a 58-year-old man with progressive, debilitating inotrope-dependent heart failure due to ischemic cardiomyopathy who was not a candidate for standard advanced heart failure therapies. He was maintained on a costimulation (anti-CD40L, Tegoprubart) blockade-based immunomodulatory regimen. The xenograft initially functioned well, with excellent systolic and diastolic function during the first several weeks posttransplantation. Subsequently, the xenograft developed rapidly progressing diastolic heart failure, biventricular wall thickening and, ultimately, near-complete loss of systolic function necessitating initiation of extracorporeal membranous oxygenation on day 31. Given these setbacks, the patient chose to transition to comfort care after 40 days. As with our first patient, histology did not reveal substantial immune cell infiltration but suggested capillary endothelial injury with interstitial edema and early fibrosis. No evidence of porcine cytomegalovirus replication in the xenograft was observed. Strategies to overcome the obstacle of antibody-mediated rejection are needed to advance the field of xenotransplantation.

在先前成功开展基因改造猪心移植至活体人类的基础上，我们希望通过选择健康状况更佳的受者，并对供体进行更敏感的筛查以排除潜在的人畜共患病原体，从而改善移植结果。在本研究中，我们将一颗经过10基因编辑的猪心移植至一名58岁的男性患者体内。该患者因缺血性心肌病导致进行性、严重的正性肌力药物依赖性心力衰竭，已无法接受常规的高级别心力衰竭治疗。术后，患者接受了基于共刺激阻断（抗CD40L，Tegoprubart）的免疫调节方案。移植的猪心在术后最初几周内功能良好，表现出优异的收缩与舒张功能。然而，移植物随后迅速发展为舒张性心力衰竭，并出现双心室壁增厚，最终导致几乎完全丧失收缩功能，在术后第31天不得不开始体外膜氧合（ECMO）治疗。由于病情恶化，患者在术后第40天选择转入临终关怀治疗。与我们的第一例患者相似，移植物组织学检查未发现明显的免疫细胞浸润，但提示毛细血管内皮损伤、间质水肿及早期纤维化。此外，并未检测到供体心脏中猪巨细胞病毒（PCMV）的复制。本研究表明，要推动异种移植领域的发展，仍需进一步探索克服抗体介导排斥反应的策略。

AI全文解析

这篇文章探讨了基因编辑猪心脏在终末期心衰患者中的异种移植。以下是重点分析与总结：

背景

1. 研究背景：

• 异种器官移植（Xenotransplantation）旨在解决供体器官短缺问题。

• 本研究在2022年首次尝试的基础上，通过改进筛选方法和免疫抑制方案，实施第二例基因编辑猪心脏移植手术。

2. 目标：

• 优化供体筛查，降低病毒感染风险（如猪细小病毒）。

• 评估改进的免疫抑制治疗对移植物存活和功能的影响。

方法

1. 患者选择：

• 一名58岁男性患有缺血性心肌病，射血分数（EF）为15%，不适合常规心脏移植。

• 术前多次评估患者抗猪抗体水平及免疫耐受性。

2. 供体准备：

• 使用10基因编辑猪，去除免疫原性抗原并添加人类保护性基因。

• 供体心脏经过冷灌注保护后移植。

3. 免疫抑制方案：

• 使用新型抗CD40L抗体（Tegoprubart）阻断共刺激信号。

• 术后加强抗体监测与排斥反应管理。

结果

1. 移植物功能：

• 手术后最初数周心脏功能良好，射血分数达55%至65%。

• 第30天出现限制性心脏病理改变，最终导致心脏功能衰竭。

2. 排斥反应：

• 第13天和第30天的心内膜活检显示抗体介导的排斥（AMR）特征，包括内皮细胞损伤和补体沉积。

• 尽管采取了血浆置换、补体抑制等措施，移植物衰竭无法逆转。

3. 感染监测：

• 移植后未检测到供体相关病毒（如猪细小病毒）。

• 术后发现部分非致病菌信号，但无显著感染。

4. 患者结局：

• 第40天，患者在心脏衰竭不可逆转的情况下选择舒适疗护。

讨论

1. 技术改进：

• 改进的病毒筛查和免疫抑制方案显著降低了移植相关感染风险。

• 发现补体系统在移植物排斥中的关键作用，未来可能需要更全面的基因编辑（如增加hCD59基因）。

2. 挑战：

• 抗体介导的排斥反应仍是主要障碍，可能与供体抗原、输血相关抗体或免疫反应有关。

• 药物剂量管理（如Tegoprubart）及早期免疫抑制的不足需要进一步优化。

3. 意义：

• 通过实时监测供体DNA和多模式表型分析，可更早识别和管理排斥反应。

• 本研究为异种移植的未来发展奠定了基础。

结论

基因编辑猪心脏移植在解决供体器官短缺方面展现了潜力，但仍面临抗体介导排斥反应和免疫调节的挑战。本研究强调了改进基因编辑和免疫抑制策略的重要性，为未来异种移植提供了宝贵的经验和方向。

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