组织蛋白酶（cathepsin）作为一类重要的溶酶体蛋白酶，在维持细胞稳态中发挥关键作用，其功能涉及组织分化、蛋白质降解、激素成熟、抗原呈递以及免疫调控等多个生物学过程。近年来，研究证实组织蛋白酶与肿瘤发生发展密切相关，尤其在肿瘤侵袭转移过程中扮演重要角色。虽然观察性研究表明组织蛋白酶与大唾液腺肿瘤（major salivary gland neoplasms）存在潜在关联，但二者之间的因果关系尚未明确。值得注意的是，尽管约80%的唾液腺肿瘤为良性，但其局部侵袭性特征导致患者面临较高的复发和恶变风险。随着唾液腺肿瘤发病率逐年上升，探索新型早期诊断标志物和潜在治疗靶点已成为临床亟待解决的重要科学问题。
本研究创新性地采用两样本双向孟德尔随机化（Two-sample bidirectional Mendelian randomization）分析方法，系统整合多个公共数据库的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）数据。通过多种孟德尔随机化分析方法的联合应用，并结合多维度敏感性分析以确保证据的可靠性和准确性，首次从遗传学角度揭示了11种循环组织蛋白酶与大唾液腺良恶性肿瘤之间的因果关联。研究发现，cathepsin F（IVW：
P
=0.014，OR=1.12）、cathepsin O（IVW：
P
=0.023，OR=1.14）及cathepsin L2（IVW：
P
=0.015，OR=1.17）水平的遗传性升高显著增加大唾液腺良性肿瘤的发生风险。相反，大唾液腺癌的遗传易感性可导致cathepsin L2水平显著降低（IVW：
P
=0.011，beta=-0.05）。
这些发现具有重要的临床意义：首先，循环cathepsin F、cathepsin O及cathepsin L2水平的升高可作为大唾液腺良性肿瘤的新型诊断标志物；其次，cathepsin L2水平的降低为大唾液腺癌的诊断提供了新的分子依据。更为重要的是，本研究首次提出cathepsin F、cathepsin O及cathepsin L2可能成为大唾液腺肿瘤治疗干预的潜在药物靶点，为未来开发靶向治疗策略提供了重要的理论依据。这些发现不仅深化了对大唾液腺肿瘤发病机制的认识，也为临床诊断和治疗提供了新的思路和方向。
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