在全球抗生素耐药性问题日益严峻的当下，新型抗菌药物的研发备受关注。抗菌肽是一类通常由少于100个氨基酸残基组成的多肽，具有抑制、杀灭各种微生物的活性，表现出多样的作用机制。传统发现抗菌肽的方法是对植物、微生物等的产物进行活性测试，随后进行活性组分的纯化和结构鉴定，这种方法费时且成本高。为加速抗菌肽的发掘，计算机辅助筛选方法如定量构效关系模型被用于预测多肽的抗菌活性，但这类模型对于先验知识的要求较高。近年来，有基于深度学习的模型被报道用于抗菌多肽的识别，这些模型不依赖先验理化数据，但它们缺乏可解释性，限制了对于预测结果的验证以及对于抗菌活性的优化。2025年1月17日，上海大学吴钇翰团队、东南大学王贝伦团队、哥伦比亚大学俞舟团队合作在Nature Microbiology发表题为Explainable deep learning and virtual evolution identifies antimicrobial peptides with activity against multidrug-resistant human pathogens的论文。该研究基于可解释人工智能实现了抗菌肽的高效发掘，并通过虚拟定向进化EvoGradient对抗菌活性进行定向优化，从口腔微生物中发掘优化得到新型抗菌肽，能够有效杀灭临床分离的多重耐药病原菌。研究团队构建了AMP-CLIP和AMP-READ两个模型，分别用于抗菌肽分类和最低抑菌浓度（MIC）的预测。为提高AMP-CLIP模型精确度，引入保守损失函数对假阳性样本添加惩罚，同时采用多种深度学习模型结构进行模型集成，有效降低了假阳性率。为应对MIC标注数据稀少的问题，AMP-READ 模型充分利用 AMP-CLIP模型的权重，在MIC数据集进行微调训练，并集成四个回归模型（CNN、LSTM、Transformer、Attention）的预测结果，在预测性能上超越了以往的 MIC 预测模型。本研究基于AMP-READ模型进行梯度分析，利用该梯度信息标注多肽序列中影响抗菌活性的关键氨基酸位点，从而实现对预测结果的解释。在此基础上，研究人员开发了EvoGradient（图1），通过结合迭代梯度下降和投影操作，对多肽序列进行虚拟定向进化。与传统基于规则分析的方法不同，EvoGradient充分利用模型训练获得的知识，在进化过程中产生了多样化的氨基酸替换，为抗菌肽的优化提供了新的思路。本研究以人类口腔微生物组中的低丰度细菌为研究对象，利用EvoGradient模型分析并优化其基因组中编码的多肽序列，得到了对临床分离的多重耐药病原菌（如耐万古霉素肠球菌、耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌、耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌、耐碳青霉烯大肠杆菌）有效的抗菌肽。其中最优的抗菌肽经过末端修饰后得到pep-19-mod，能够通过腹腔注射或局部肌肉注射有效清除小鼠大腿感染模型中的临床分离耐万古霉素肠球菌，且未见明显毒副作用。进一步研究表明，该抗菌肽通过靶向破坏细菌细胞膜实现杀菌效果，且与传统抗生素（如多粘菌素）相比，更不易诱发耐药性。研究人员还利用模型的可解释性分析了具有抗菌活性的多肽，成功识别出与活性相关的关键motif，并对这些抗菌motif进行了活性测试。基于该方法发掘的抗菌motif可以帮助未来优化多肽的抗菌活性，并构建新型抗菌肽。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41564-024-01907-3
Github项目链接：https://github.com/MicroResearchLab/AMP-potency-prediction-EvoGradient
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