2024 ESMO | 秦叔逵教授：EMERALD-1研究惊喜不断，无论肿瘤负荷如何，适合栓塞的不可切除HCC患者均能获益

医脉通 · 公众号 · · 2024-09-17 18:35

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作为一年一度的全球肿瘤界盛会，2024年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会于西班牙巴塞罗那当地时间9月13日至17日盛大举行。此次大会公布了众多肝癌领域的重磅研究，如 EMERALD-1研究是全球范围内首个证实靶免联合肝动脉化疗栓塞（TACE）在适合栓塞的不可切除肝细胞癌（HCC）中获得无进展生存期（PFS）阳性结果的大型III期随机对照（RCT）研究，已经证实度伐利尤单抗+贝伐珠单抗+TACE三联方案可改善中晚期HCC患者的PFS，这次重磅公布了基于基线肿瘤负荷的分析结果，引起业界的广泛关注。为此，我们特邀国际著名临床肿瘤学家、该研究的 中国主要研究者 —— 中国药科大学附属南京天印山医院 的 秦叔逵教授 予以点评。

专家简介

秦叔逵教授

中国药科大学附属南京天印山医院学术顾问
中国药科大学、南京医科大学和南京中医药大学特聘教授、博士生导师
国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编
从事肿瘤临床诊断治疗和研究工作，系中央保健委员会会诊专家
亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）前任主席和现任常务理事
国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会(ACOS)常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任副理事长

照耀新生，EMERALD-1研究构筑中晚期HCC新防线

HCC是肝癌的主要类型，约占75%-85% ¹ 。在初诊的HCC患者中，仅约30%有机会接受根治性手术切除，更大比例的中晚期HCC患者主要依赖于系统和/或局部的综合治疗，预后较差 ¹ 。根据现有的国内外诊疗指南，以TACE为代表的局部治疗是不可切除的中晚期HCC的标准治疗之一。随着近些年来系统治疗的不断发展，以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫治疗横空出世，为中晚期HCC患者带来了新的生存希望。更重要的是，在作用机制方面，ICIs与TACE、血管内皮生长因子（VEGF）/VEGF受体抑制剂等治疗手段均可达到协同增效作用，或可成为联合治疗的基础。

为进一步改善中晚期不可切除HCC患者的生存现状，EMERALD-1研究应运而生。EMERALD-1研究 ² 是一项全球、多中心、III期研究，探索了度伐利尤单抗+贝伐珠单抗+TACE对比单独TACE治疗中晚期HCC患者的疗效和安全性。研究纳入了来自全球18个国家和地区的616例符合栓塞条件的不可切除HCC患者，按照1:1:1随机分为三组：A组（两联方案组：D+TACE），治疗方案为TACE+度伐利尤单抗，最后一次TACE后给予度伐利尤单抗+安慰剂；B组（三联方案组：D+B+TACE），治疗方案为TACE+度伐利尤单抗，最后一次TACE后给予度伐利尤单抗+贝伐珠单抗；C组（单纯TACE组），治疗方案为TACE+安慰剂，最后一次TACE后给予安慰剂+安慰剂。主要研究终点为盲态独立中心评审（BICR）依据RECIST 1.1标准确认的三联方案对比单纯TACE的PFS，次要终点包括度伐利尤单抗+TACE vs 单纯TACE的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、至疾病进展时间（TTP）、安全性以及健康相关生活质量（HRQoL）等。

研究达到了预期的优效结局，与单独使用TACE相比，D+B+TACE获得了统计学和临床意义的显著改善，BICR依据RECIST v1.1标准确认的两组中位PFS分别为15.0个月 vs 8.2个月，降低疾病进展或死亡风险23%（HR=0.77）；BICR和研究者（Investigator）依据mRECIST标准评估的两组中位PFS分别为14.2个月 vs 8.2个月（HR=0.75）和13.2个月 vs 7.5个月（HR=0.69）。此外，D+B+TACE方案具有可观的肿瘤缓解能力，其客观缓解率（ORR）高达43.6%，明显优于TACE组的29.6%。安全性方面，三组的不良反应均为可控、可管理的，并无新的安全信号发生。

图1 EMERALD-1研究BICR依据RECIST v1.1标准评估的PFS结果

图2 EMERALD-1研究BICR和研究者依据mRECIST标准评估的PFS结果

EMERALD-1研究数据证实了度伐利尤单抗+贝伐珠单抗+TACE的三联疗法可显著改善患者的PFS，且安全性可耐受，为中晚期HCC患者带来了新的生存希望。与此同时，研究人员进行了更进一步的思考和探索，展开了对EMERALD-1研究中基于基线肿瘤负荷治疗结果的探索性分析。

无论肿瘤负荷，患者均能从三联方案中获益

肿瘤负荷包括肿瘤直径和肿瘤数目，而这两个因素是HCC分期和预后的重要指标。 另外，有研究表明肿瘤负荷与ICI、TACE的治疗疗效相关。因此，EMERALD-1研究依据up-to-7标准（即肿瘤数目[个]和最大肿瘤直径[cm]之和超过7）对肿瘤负荷进行了评估，其结果于2024年ESMO大会公布 ³ 。研究按基线肿瘤负荷（在标准范围内[≤7]或超出标准范围[>7]）报告意向治疗（ITT）人群的PFS和至疾病进展时间（TTP）（BICR根据RECIST 1.1标准评估）以及安全性分析集（SAS；接受≥1剂研究治疗的患者，不考虑随机化）的安全性。

图3 up-to-7标准示意图

肿瘤负荷亚组数据显示，与基线肿瘤负荷≤7相比，基线肿瘤负荷＞7的患者中有更多ECOG PS 1分、BCLC C期、HAP C或D评分或存在血管侵袭（PVI）情况。两组的疾病特征基本一致。在基线肿瘤负荷≤7和>7的患者中，D+B+TACE组相较TACE组的PFS均有改善（≤7的患者中位PFS分别为19.4个月 vs 11.1个月，HR=0.72；＞7的患者中位PFS分别为11.1个月 vs 6.9个月，HR=0.79）。

图 4 EMERALD-1研究基于基线肿瘤负荷的 PFS结果

此外，基线肿瘤负荷≤7和＞7患者的TTP趋势相似，D＋B＋TACE组与TACE组相比明显改善（≤7的患者中位TTP分别为24.9个月 vs 11.1个月，HR=0.59；＞7的患者中位TTP分别为16.7个月 vs 8.2个月，HR=0.64）。

图 5 EMERALD-1研究基于基线肿瘤负荷的 TTP结果

安全性方面，在基线肿瘤负荷≤7和>7的患者中，D＋B＋TACE组与TACE组相比，最大3-4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率在数值上略高，调整暴露后差异有所减小。D+B+TACE组未观察到与治疗相关的死亡病例，安全性与整体分析一致。

综上所述，在广泛人群中， D＋B＋TACE组与TACE组相比，无论肿瘤负荷如何，都观察到了PFS和TTP的获益，且安全性可控。 本次数据进一步支持D+B+TACE在适合栓塞的中晚期HCC中具有良好的风险-获益比。

小结与展望

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