1.
试验药物简介
HL-085
胶囊可能是
cMet
抑制剂。
本试验的适应症是
NRAS
突变的晚期黑色素瘤。
2.
试验目的
在
NRAS
突变的晚期黑色素瘤患者中进行的剂量爬坡和剂量扩展的
I/II
期临床研究，旨在确定
HL-085
胶囊在
NRAS
突变的晚期黑色素瘤患者的耐受性、安全性，确定最大耐受剂量（
MTD
）
/
推荐的
II
期临床剂量（
RP2D
）和剂量限制性毒性（
DLT
）、确认
HL-085
胶囊的药代动力学特征、药效动力学和初步抗肿瘤疗效。
3.
试验设计
试验分类： 安全性和有效性
试验分期： 其它
设计类型： 单臂试验
随机化： 非随机化
盲法： 开放
试验范围： 国内试验
试验人数：
约
50
人
4.
入选标准
1 18-70岁（含）男性或女性患者；
2 根据AJCC第7版（2010）标准分期为无法手术切除的III期或IV期、经组织学或细胞学确诊的黑色素瘤患者；
3 基线时能够提供足够的组织学标本进行基因突变检测并确定为NRAS突变患者；
4 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1版）有可测量的病灶；
5 在研究药物给药治疗前，既往化疗、免疫疗法或放疗必须已完成至少4周，并且在研究药物给药前，所有相关毒性反应（除脱发）均已得到恢复（恢复至≤1级或基线水平）；
6 ECOG评分为0-1分；
7 预期寿命大于3个月；
8 研究治疗首次用药前至少14天内未接受任何大手术（基线肿瘤活检除外）或发生严重创伤；
9 能够口服药物；
10 开始给药前21天内进行的实验室检查确定： ● 绝对中性粒细胞计数≥1.5×109/L； ● 血小板计数≥100×109/L；● 血红蛋白≥9 g/dL； ● 血清肌酐≤1.5×正常值上限（ULN）或Cockroft-Gault公式计算的肌酐清除率>60 mL/分钟； ● AST和ALT≤2.5×ULN（并发肝转移患者≤5×ULN）； ● 总胆红素≤1.5×ULN（对于Gilbert综合征患者，总胆红素≤3×ULN）；● 碱性磷酸酶≤2.5×ULN（并发肝转移患者≤5×ULN）； ● 白蛋白≥3 g/dL。
11 能够理解并自愿签署书面知情同意书，知情同意书必须在执行任何试验指定的程序前签署；
12 受试者必须自愿并能完成研究程序和随访检查。
5.
排除标准
1 存在除NRAS以外的其他突变（如BRAF等）；
2 有活动性中枢神经系统（CNS）损伤（即，影像学不稳定、症状性损害）的患者应排除。注：对于接受立体定向放疗或手术治疗的患者，在大于等于3个月期间脑部无疾病进展，则可以入选；
3 研究给药开始前4周内，接受过其他任何研究治疗的患者；
4 无法吞咽胶囊或难治性恶心和呕吐、吸收不良、体外胆汁分流、或任何可能会妨碍研究药物充分吸收的显著的小肠切除；
5 筛选时Bazetts公式校正的ECG QTcB≥480msec，或有先天性长QT综合征病史；
6 开始研究治疗前4周内，出现国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE v4.03）中规定的3级出血症状；
7 研究给药前6个月内，出现以下任一情况：心肌梗塞、重度/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、症状性充血性心力衰竭、需要用药的严重心率不齐、难以控制的高血压、脑血管意外事件、或短暂性脑缺血发作、或症状性肺栓塞；
8 患者同时使用其他抗肿瘤药物伴随治疗（激素治疗可以接受）；
9 未得到控制的伴随疾病或感染性疾病；
10 既往或目前有视网膜疾病（视网膜中央静脉阻塞（RVO）、视网膜色素上皮脱离（RPED）等）；
11 活动性/慢性人免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）或乙型肝炎病毒（HBV）感染。活动性/慢性HBV感染定义为HBsAg或HBV DNA阳性， 慢性HCV定义为抗-HCV或HCV RNA阳性；
12 已知患有慢性肝病；
13 同种异体骨髓移植或器官移植病史；
14 既往曾接受过特异性MEK抑制剂的患者；
15 过去5年内有恶性肿瘤病史的患者，但皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、原位黑色素瘤和宫颈原位癌彻底治愈患者和/或癌症已治愈无疾病或至少5年连续无疾病的任何恶性肿瘤患者除外；
16 可能增加参与研究和研究用药风险、或者可能会干扰研究结果解释的其他重度、急性、或慢性临床或精神疾病或实验室异常情况；
17 间质性肺病或间质性肺炎，包括有临床意义的放射性肺炎（即影响日常生活活动或需要干预治疗）的患者；
18 对于绝经前女性受试者（绝经后女性患者必须已绝经至少12个月才能被认为无生育能力）血清妊娠检查结果为阳性或经研究者判断，在研究期间及研究药物最后一次给药后至少30天内，有望怀孕、哺乳或不愿采用有效避孕措施的育龄受试者（包括男性受试者的育龄女性配偶）；
