虽GLP-1减肥赛道一时间涌入了大批玩家，但其仍有两个瓶颈尚未解决。
一是减重的同时会导致肌肉同时丢失；二是停药后，体重明显反弹。
为解决这些问题，各家也纷纷做起了差异化，试图打破瓶颈找到突破口，从而在减肥药赛道上实现弯道超车。
就在前不久，Bioage与礼来替尔泊肽进行Ⅱ期临床试验，评估 BGE-105与低剂量替尔泊肽联用治疗肥胖症效果，
凭借“减脂保肌”名头打开了GLP-1竞争格局的新思路，也成功使其在D轮融资中吸金1.7亿美元
。（
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）
礼来为抢先减肥药赛道，在减脂增肌方向通过以19.25亿美元收购Versanis、投资BioAge Labs方式不断下注，从而先一步夺得新时代入场券。
另一边在停药反弹瓶颈中，NLRP3抑制剂也开始有所崭露头角。来自NodThera的研究人员表示旗下
使用NLRP3抑制剂的小鼠在停药后能够维持体重减轻
。在停止使用GLP-1RA后，可通过服用透脑性NLPR3抑制剂来维持体重稳定，从而防止体重反弹。如此与GLP-1药物联用，也为寻找减肥药赛道差异化提供了新方向。（
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在该差异化道路上，诺和诺德早在2022年以7亿美元的总金额从Ventus处引进了一款NLRP3抑制剂VENT-01，但其并未有进一步动作，让人不由得着急。在面对一众减肥药包围之势，诺和诺德如何突围？
事实证明，在停药不反弹且维持减重效果这条道路上，诺和诺德一直在行动。
近日，诺和诺德的研究者另辟蹊径，利用人类全基因组关联研究（GWAS），以长效减肥和减脂为关键指标，分析开放的UK生物银行（Biobank），
发现与c激酶相互作用的蛋白质（PICK1）和突触后密度蛋白（PSD-95）在体重调节发挥重要作用。
图源：文献[1]，下同
在动物实验中，通过每天皮下注射基于二聚体肽的PSD-95抑制剂（UCCB01147）能够呈剂量依赖性降低DIO小鼠的体重和食物摄入量。为进一步确保UCCB01147诱导的体重减轻不是由脱靶效应驱动的，该研究团队通过在五肽中引入两个丙氨酸突变，产生具有相似化学结构但基本上不与PSD-95结合的肽（UCCB01-144AA）。
结果显示，用UCCB01-144AA治疗不影响体重或食物摄入量，表明
UCCB01147的减肥作用是通过抑制PSD-95介导的
。另一方面，通过评估一种效力较弱的基于单体肽的PSD-95抑制剂nerinetide（NA-1）的减肥效果也同样能够显示。在DIO小鼠中，等摩尔剂量的NA-1降低了体重和食物摄入量，但效果不如UCCB01147。
总之，以上结果均强调了
PSD-95的药理学抑制是一种极有前景的减重策略
。
另一边，为研究PICK1在能量稳态中的功能作用，研究团队开发了一种选择性二聚体PICK1肽抑制剂（mPD5）的脂化变体，研究数据证明了
mPD5剂量依赖性地降低了肥胖小鼠的体重，并确定了56mg/kg的剂量在慢性研究中耐受性良好
。
为了进一步确认mPD5的靶特异性，对高脂肪饮食喂养的PICK1敲除小鼠进行了为期7天的体重减轻研究。研究发现，在DIO野生型同窝小鼠中观察到，
mPD5的体重和食物摄取量降低作用在PICK1敲除小鼠中完全消失，这恰好表明了mPD5的食欲抑制和减肥作用是通过PICK1介导的。
在评估mPD5和UCCB01-147治疗的长期代谢影响中，研究团队又进行了一项为期13天的治疗研究，随后是29天的体重恢复期。
与先前的研究一致，以上两种化合物在13天的治疗期间都有显著的减肥效果，并且是反映在体脂量的减少上。值得注意的是，在
停止治疗4周后，mPD5处理小鼠的体重仍未赶上对照组，这表明PICK1干扰可能对体重有持久的影响
。
而在另一项后续研究中，mPD5对GLP-1受体激动剂利拉鲁肽的持续减肥效果进行了评估。
停止治疗后，mPD5治疗的小鼠维持了约8天的体重减轻。相反，利拉鲁肽治疗的小鼠在停止治疗后体重立即开始恢复
。直至第35天，利拉鲁肽处理的小鼠体重与对照组相当，而mpd5处理的小鼠体重明显低于对照组。
PICK1和PSD-95此前分别被确定为神经性疼痛和中风药物治疗的潜在靶点，通过本研究中被证明
PICK1和PSD-95的二聚肽抑制剂可以选择性地减少体重和脂肪量，并且在停止治疗后体重持续下降
。
参考文献
[1]DOI: 10.1126/sciadv.adg2636
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