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Cancer Cell又一力作：乳腺癌脑转移的两种模式

生信人 · 公众号 · 生物 · 2025-02-14 07:06

正文

脑转移是癌症的一种严重并发症，取决于播散性癌细胞的初始存活、微环境适应和生长。脑转移定植的关键早期阶段决定了播散性癌细胞的主要命运，然而，脑转移形成的空间特征及其在疾病进展中的作用尚不清楚。今天，小编要和大家分享一篇 2024年9月 发表在 Cancer Cell（IF：48.8） 上的文章，通过使用小鼠模型和人体组织样本，研究了脑复发的两种常见来源：三阴性乳腺癌（TNBC）和 HER2+ （HER2BC）乳腺癌启动脑转移定植的特征。

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一、highlights

1.脑转移瘤起始于独特的肿瘤结构和基质

2.血管周围和球状微转移引起不同的小胶质细胞反应

3.乳腺癌细胞衍生的腱蛋白C（TNC）促进球状集落生长

4.TNC通过I型干扰素反应触发疾病相关的小胶质细胞状态

二、主要结果

1.大脑中血管周围和球状转移的起始模式

首先，作者构建了不同的乳腺癌脑转移小鼠模型。一个是TNBC脑转移，包括利用人MDA-MB-231-BrM（简称MDA231-BrM）细胞在无胸腺小鼠中和小鼠E0771-BrM细胞在免疫活性小鼠中，体现的是以血管共生为主的生长模式。另一个是HER2BC脑转移，如人类 HCC1954-BrM 和小鼠 MMTV-ErbB2-BrM 模型，代表的是以球形集落生长的生长模式。这表明，脑实质的转移定植遵循不同的特征模式，包括TNBC中常见的弥漫性血管周围模式，以及HER2BC中丰富的先前未报道的紧密球状模式。

接下来，作者研究了大脑微环境如何响应血管共生和球状初始两种生长模式，以及是什么驱动了这些不同的转移定植模式。

针对第一个问题，作者研究了大脑定植模式与星形胶质细胞、小胶质细胞和巨噬细胞（大脑TME的主要组成部分）在空间上的相互作用（图1C）。结果发现，在TNBC细胞形成的以血管共生为主的集落中，癌细胞暴露于GFAP+星形胶质细胞和IBA1+小胶质细胞和巨噬细胞并与其混合。而在HER2BC细胞形成的球形集落中，星形胶质细胞和小胶质细胞/巨噬细胞很大程度上局限于其外围。

对两名TNBC患者和两名HER2BC患者快速尸检中获得的含有微观转移灶的脑组织标本的临床相关性的分析也支持了人类乳腺癌细胞在启动大脑定植时对两种生长模式具有不同的倾向（图1D-1E）。

图 1 . 血管周围和球状脑定植模式和基质界面

2.两种大脑定植模式中小胶质细胞的高反应性

为了进一步表征这些脑转移集落的TME，作者采用转移生态位标记系统，结合荧光激活细胞分选对分离出的GFP+ mCherry+ 癌细胞、GFP− mCherry+ TME细胞以及来自所有病变的未标记细胞进行了单细胞RNA测序。结果显示，在两种转移模式中，小胶质细胞均占检测到的所有标记或未标记巨噬细胞的90%以上。

图 2 . 通过转移生态位标记和 scRNA-seq 分析描绘 TME 细胞成分

3.脑转移触发阿尔茨海默病DAM反应

接下来，作者进一步描述了小胶质细胞如何对脑转移定植的起始做出反应。通过分析非循环小胶质细胞，作者确定了在肿瘤近端（标记）或远端（未标记）小胶质细胞中差异表达的基因，发现脑转移触发了阿尔茨海默病相关的小胶质细胞（DAM）反应。DAM 表型最初是在与淀粉样β 斑块相关的小胶质细胞中发现的， 46 后来发现在转录和功能上与来自各种其他发育和病理背景的小胶质细胞亚群有关。

进一步将差异丰度测试与扩散成分分析结合，来追踪小胶质细胞转录活性沿着连续变异梯度的变化，发现稳态到DAM的转变是主要的变异源。

4.两个DAM阶段的差异化参与

在阿尔茨海默病小鼠模型中，小胶质细胞从稳态过渡到中间阶段1 DAM状态，其标志是诱导阶段1 DAM标记而没有阶段2 DAM标记，然后过渡到阶段2 DAM，并额外上调溶酶体、吞噬细胞和脂质代谢基因。

对小胶质细胞转录活性的分析表明，TNBC转移相关的小胶质细胞大多局限于第 1 阶段DAM状态，而HER2BC转移相关的小胶质细胞很大程度上进展为第2阶段DAM状态。

图 3 . 肿瘤相关小胶质细胞激活典型的 DAM 程序

5.GAS6-AXL信号传导的不同作用

在阿尔茨海默病中，AXL表达在与β淀粉样斑块直接接触的小胶质细胞中特异性增加，介导对GAS6和PtdSer修饰的β淀粉样斑块的检测和吞噬。酪氨酸受体激酶AXL的IF染色结果表明，2期 DAM 在HER2BC脑转移中富集，而与 MDA231-BrM 集落相关的小胶质细胞大多AXL呈阴性（图4A和4B）。

在两种HER2BC癌细胞模型中过度表达GAS6以增加TME中AXL配体的浓度，发现脑转移活性降低（图4C-4E）。然而在MDA231-BrM细胞中敲低任GAS6货AXL的表会抑制其脑定植活动。这说明TME中的GAS6激活MDA231-BrM集落中的促肿瘤AXL信号传导，而在HER2BC模型的2期DAM中，GAS6过表达激活抗肿瘤AXL信号传导，这意味着GAS6-AXL信号传导在脑转移起始中的不同作用人类乳腺癌细胞的定植。

图 4 . GAS6-AXL 信号 TNBC 和 HER2BC 脑转移中的不同作用

6.脑转移HER2BC中ECM成分的表达升高

接下来，作者着重研究了集落形态的分子驱动因素以及这些驱动因素对小胶质细胞的影响，特别是与HER2BC集落相关的更高级的2期DAM。

首先通过Flura-seq 技术标记新生癌细胞转录本，作者比较了MDA231-BrM细胞和HCC1954-BrM细胞的原位转录组。结果发现，ECM组织在HER2BC模型的BrM衍生物中存在差异表达基因集，而在TNBC模型中则不存在（图5A，5B）。这些差异基因的表达水平还显示出与HER2BC患者复发相关的趋势（图5C）。

随后，作者将转移图谱（MetMap）数据集中的三种HER2BC细胞系和18个TNBC细胞系经过工程改造后作为多重池接种到NOD-SCID-gamma （NSG）小鼠中。结果发现，在HER2BC主导的脑转移瘤中，多个核心基质基因的表达在体内上调，但在TNBC主导的脑转移瘤中下调，其中TNC是与HER2BC相关的差异最大的基因（图5E）。总而言之，某些ECM成分的表达升高与HER2BC的脑转移潜力密切相关。

图 5 . HER2BC 脑转移瘤中 ECM 成分的基因表达增强

7.癌细胞TNC驱动HER2BC脑转移中的球状定植和2期DAM

重点关注TNC，发现在 HCC1954和MMTV-ErbB2初发集落中，细胞间隙和瘤周间隙均有大量积聚，将与致密HER2BC球体直接接触但未穿透的小胶质细胞包围在TNC聚集网的内部。而抑制TNC表达可减弱体外3D培养中 HCC1954-BrM细胞和MMTV-ErbB2-BrM细胞作为oncosphere的生长，并减少脑转移负担（图6D-6F），证实了 TNC 作为 HER2BC 脑向性转移和球状集落形成的关键介质的作用。

图 6. 瘤周 TNC 沉积对球状 HER2BC 脑定植的影响

有意思的是，邻近TNC耗尽的HCC1954-BrM和MMTV-ErbB2-BrM集落的小胶质细胞中AXL水平明显较低（图7A和7B）。而对两个scRNA-seq实验的分析一致发现，小胶质细胞的一个独特子集具有中等Axl水平，并且I型IFN反应基因显着上调。体外实时轨迹和体内伪时间推论（图 7E 和 S9A）共同提出了 TNC/TLR4 的合理模型信号引发的 IFN-β是上调特定2阶段DAM基因（特别是Axl）的直接信号之一（图7C-7F），这说明肿瘤来源的TNC不仅是球状定植的内在驱动因素，而且还是第2阶段DAM的触发因素，表明了在建立 HER2BC集落时对长期TNC暴露的慢性反应。

图 7. 癌细胞来源的TNC在HER2BC脑转移中诱导2期DAM

三、小结

简而言之，这项工作以TNBC和HER2BC为例阐明了乳腺癌所采用的肿瘤-基质相互作用的两种模式，以开始大脑的转移定植。这两种模式在微转移性疾病的小鼠模型和人类临床样本中呈现出不同的肿瘤结构，并由不同的肿瘤-ECM相互作用、自分泌生长机制以及高反应性基质的参与来驱动以获得优势。

参考文献

Gan, Siting, et al. "Distinct tumor architectures and microenvironments for the initiation of breast cancer metastasis in the brain." Cancer Cell （2024）.

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