改善糖尿病的工程益生菌

The schematic illustration of fabrication of L. lactis-GLP-1-DA@GN and its alleviation process for HFD/STZ-induced T2D in mice.

鉴于2型糖尿病（T2D）的高发率和健康威胁，迫切需要开发一种有效、友好、便利且经济的治疗方法。在此研究中，我们通过基因工程改造了食用级的L. lactis益生菌，使其持续分泌GLP-1（L. lactis-GLP-1），并利用基于代谢标记和无铜点击化学的生物正交化学，在单细胞层面将DA共价锚定，同时将GN共价包覆于L. lactis-GLP-1（L. lactis-GLP-1-DA@GN，图A）。经口服给予高脂饮食联合链脲佐菌素诱导的2型糖尿病小鼠L. lactis-GLP-1-DA@GN后，GN可作为稳定坚固的屏障，抵御胃肠压力，并保护DA不黏附于上消化道。在肠道微生物分泌的酶作用下，基于葡聚糖的“防护盾”被靶向降解，随后底层基于多巴胺的“抓手”得以显露，有助于L. lactis-GLP-1在肠道内的持久停留。借助葡聚糖固有的益生元生物活性及L. lactis-GLP-1持续分泌的GLP-1，能实现对小鼠2型糖 尿病的有效对抗，产生协同缓解效应。最终，L. lactis-GLP-1-DA@GN有效减轻了高血糖和高血脂症状，修复了胰腺、肝脏和肾脏的损伤，并正向调节肠道微生物群，此外，多组学分析显示，L. lactis-GLP-1-DA@GN还主要干预了肝脏的脂质代谢和氧化调控信号通路，以促进抗T2D过程（图B）。综上所述，本研究开发了通过基因工程与生物正交武装重塑益生菌，以实现2型糖尿病有效治疗的策略，为提升益生菌在不同疾病治疗中的整体效能提供了有益启示。论文第一作者为南昌大学的博士生嵇海华，南昌大学的万昊教授、聂少平教授及陈廷涛教授为该文章的共同通讯作者。

南昌大学万昊教授 ： 博导，国家海外高层次人才引进计划青年项目入选者，江西省杰青。南昌大学食品科学与资源挖掘全国重点实验室教授，食品学院教授，博士生和硕士生导师。主持国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金青年项目、江西省杰出青年基金、江西省国家级高层次人才创新创业基金和江西省重点项目基金。担任国际著名SCI学术期刊审稿人，包括Analytical Chemistry、ACS Applied Materials & Interface、Theranostics、Carbon、Analytica Chimica Acta等。在食品科学、分析科学、生命科学、材料化学等领域开展了前沿性的基础交叉研究，并注重将科学研究与改善人体健康密切关联。其研究方向主要集中在以下几个方面：食品功能因子的稳态化及其精准递送；食品蛋白质组学；功能化纳米颗粒的构建及其在癌症精准治疗中的应用；生物仿生载体的构建及其在疾病治疗中的应用。截至2023年为止，以第一作者和共同第一作者或通讯作者身份在高水平期刊上发表22篇学术论文，包括Nature Methods、Nature Communications、PNAS、Advanced Materials、ACS Na no、Advanced Functional Materials、Food Chemistry和Advanced Healthcare Materials等；以共同作者身份参与发表20篇学术论文，包括Nature Medicine、Nature Biotechnology、Nano Today、Chemical Science等。论文总引用4247次。申请和授权专利7项，其中包括3件国外专利。

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南昌大学聂少平教授 ： 博导，南昌大学党委常委、副校长，国家高层次人才特殊支持计划领军人才，国家自然科学基金杰青、优青项目获得者，科技部创新人才推进计划中青年科技创新领军人才，教育部“新世纪优秀人才支持计划”入选者，江西省主要学科学术带头人，江西省百千万人才工程，享受国务院政府特殊津贴专家。兼任国务院第八届学位委员会食品科学与工程学科评议组成员，Journal of Agricultural and Food Chemistry副主编，Food Frontiers创刊主编，Food Science and Human Wellness、《中国食品学报》等杂志的编委，中国食品科学技术学会理事会理事等。主要从事食品化学与营养学、食品安全与分析，特别是食品复杂碳水化合物（主要为生物活性多糖和膳食纤维）、食物组分与营养健康精准调控等领域的研究与新产品创制，主持国家自然科学基金、国家重点研发计划课题等 各类项目30多项，以第一或通讯作者（含共同）发表高质量学术论文300多篇，h-index为63；主编中英文著作3部；授权发明专利36件，多次入选科睿唯安全球“高被引科学家”、爱思唯尔中国高被引学者等。获江西省自然科学一等奖2项、江西省科技进步一等奖2项、教育部自然科学二等奖1项、国家级科技进步二等奖1项、江西省教学成果一等奖1项、国家级教学成果二等奖2项等各类奖励10余项。

南昌大学陈廷涛教授 ： 博导，南昌大学药学院副院长/转化医学研究院副院长、生物工程药物江西省重点实验室主任，生物工程药物及其技术国家地方联合工程研究中心、江西省国家科技创新平台培育平台“生物工程药物技术创新中心”微生物方向负责人。累计发表高水平学术论文204篇，授权专利40件，其中转化或联合企业共同开发专利14项；以第一/通讯作者发表SCI论文152篇，工作被Nature、New England Journal of Medicine、Lancet等多家权威期刊正面评述或引用，被《中国肿瘤营养治疗指南2020》引用收录；担任Canadian Journal of Infectious Diseases & Medical Microbiology主编，及其他十余家国内外期刊编委。先后获得江西省I类人才1项，其他级别省级人才4项；获产学研合作创新奖、发明创业奖 -创新奖、全国高校教师教学创新大赛等国家/省级奖励5项；指导本科生获包括互联网+金/银/铜奖在内的国家级奖项22项，省级奖项7项。担任国家基金委函评专家及8个省/市科技项目评审专家；主持国家/省部级项目19项，横向课题32项，总经费逾3500万。与青岛东海药业、美华生物、中科嘉亿、江西善行、善恩康、杭州远大、上海医药、博雅生物等公司研发部门合作，共同致力于益生菌的基础研究与产业转化，开展益生菌临床研究近50项；近5年共给合作企业带来新增销售额13.26亿元，新增利润逾1.92亿元。