《细胞》：重大突破！斯坦福团队筛选5000+化合物，发现抗疟疾药物青蒿琥酯或是治疗心脏纤维化的破局好药丨科学大发现

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虽然已经是快10年前的事儿了，回想起屠呦呦因青蒿素拿下诺贝尔奖，奇点糕还不禁有些心潮澎湃。没想到拯救过百万人的抗疟“神药”青蒿素，它的衍生物到今天还能给我们带来新的惊喜，而且可能是一种重大疾病的0的突破。

今日，斯坦福大学科学团队在《细胞》杂志发文，研究者们开发了新的高通量多维度药物筛选技术，从约5000个化合物中找到了治疗心脏纤维化的破局新药，青蒿琥酯（ART）。

研究者们发现，青蒿琥酯以MD2为靶点，能够有效抑制心脏成纤维细胞中的纤维化基因表达，抑制其增殖、迁移和收缩，减少胶原蛋白沉积，改善心衰小鼠心脏功能。

心脏纤维化目前尚无临床治疗手段，考虑到青蒿琥酯已经在真实世界有大规模的应用，或许心脏纤维化药物很快就能迎来0的突破。

论文题图

所谓的纤维化，主要特征就是过度的细胞外基质（ECM）沉积，这会导致器官硬化和功能障碍。根据统计数据，发达国家的45%死亡人口可以归因于纤维化导致的器官衰竭。

如此严峻的形势，我们可用的药物却不多。FDA目前批准了两款可用于特发性肺纤维化治疗的药物，吡非尼酮和尼达尼布，但这两种药物对心脏纤维化却各有各的问题。前者作用机制不明，在临床试验中未能改善心功能，后者则具有潜在的心脏毒性、不适合用作慢性心脏病患者的长期治疗。

寻找心脏纤维化的潜力候选药物已经成为当务之急。

心脏纤维化是诸多疾病的常见合并症，包括缺血性心力衰竭（HF）、遗传性心肌病、糖尿病和衰老。在成年人体内，来自心外膜的常驻心脏成纤维细胞（CF）会在应激反应中被激活成为肌成纤维细胞（MyoFB），以表达αSMA和ACTA2为特征。

斯坦福的科学家们建立了一个人诱导多能干细胞（iPSC）为基础的多尺度药物发现平台，从iPSC中获得对纤维化刺激敏感的iPSC-CF，以ACTA2为标志检测MyoFB的激活。研究者对约5000个化合物进行了2次独立的高通量筛选，每个化合物测试7个不同剂量，并随后对iPSC衍生的心肌细胞（CM）和内皮细胞（EC）进行反筛选，排除具有潜在心血管毒性的化合物。

筛选平台工作流程

筛选得到的头号粽子选手就是青蒿琥酯（ART），EC₅₀为2.1μM，10μM浓度时对iPSC-CM或iPSC-EC无毒性，50μM时仍不显著损害原代CF/CM/EC活力，可以说是很优秀了。

在多种促纤维化因子诱导的iPSC-CF模型和心脏纤维化患者体内分离的MyoFB中，青蒿琥酯都能有效地抑制MyoFB增殖和胶原分泌。而且青蒿琥酯预防和治疗都有效果。

青蒿琥酯能够抑制TGF-β1诱导的纤维化

接下来，研究者给小鼠做了主动脉缩窄术（TAC），用以模拟心脏肥厚早期阶段的纤维化。青蒿琥酯治疗能显著减少心肌中的胶原沉积和MyoFB标记基因表达。青蒿琥酯还显著改善了TAC导致的心衰相关心脏功能障碍。

在缺血再灌注（IR）模拟心肌梗死的小鼠模型中，青蒿琥酯也能显著改善心功能。

青蒿琥酯改善TAC诱导的心衰

研究者进一步探索了青蒿琥酯背后的分子机制。

青蒿琥酯的作用靶点为髓系分化因子2（MD2），抑制了MD2/TLR4信号通路，减轻了CF中的纤维化基因表达。

研究者发现，有诸多内源性配体能够激活MD2/TRL4，这一通路对心脏纤维化的发展至关重要，也能作为其他纤维化的通用靶点。

令人期待的是，青蒿琥酯已经广泛应用于治疗疟疾，用药人数超过百万，安全性很有保障。本研究中1μM青蒿琥酯即可显著降低MyoFB的激活，这一剂量低于抗疟治疗所需。

不过抗疟治疗中青蒿琥酯用药时间较短，如果用于心脏纤维化的治疗，其长期安全性还需要进一步探讨。

参考资料：

[1]https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01092-4

本文作者 | 代丝雨