3个月不到，施一公团队再发Science

iNature

γ-分泌酶连续切割淀粉样蛋白前体蛋白C端含有99个残基片段(APP-C99)，产生不同长度的淀粉样蛋白-β (Aβ)肽。 大多数裂解的步长为三个残基。

2024年6月6日，清华大学/西湖大学施一公团队在 Science 在线发表题为“ Molecular mechanism of substrate recognition and cleavage by human γ-secretase ”的研究论文，为了阐明其潜在的机制，该研究 测定了人γ-分泌酶分别与APP-C99、Aβ49、Aβ46和Aβ43结合的原子结构。

在所有情况下，底物显示相同的结构特征：一个跨膜α-螺旋，一个三残基连接体，和一个与 presenilin 1 (PS1)形成杂交β-片的β-链。蛋白水解裂解发生在底物β链的正前方。每次裂解后，底物α-螺旋解绕和移位一次，形成一条新的β-链。 这一机制与现有的生化数据一致，并可能解释γ-分泌酶对其他底物的裂解作用。

另外， 2024年3月14日，西湖大学施一公及万蕊雪共同通讯在 Science 在线发表题为“ Structural basis of U12-type intron engagement by the fully assembled human minor spliceosome ”的研究论文， 首次报道了 完全组装的次要剪接体的高分辨率三维结构，展示了在U12型内含子上组装过程的关键构象——预催化剪接体前体 （precursor pre-catalytic spliceosome，定义为“pre-B复合物”） ，解析并鉴定了56个蛋白和6种RNA （pre-mRNA和5种snRNA），整体分辨率高达3.3埃。 该结构第一次展示了组成次要剪接体的全部5种snRNP（U11、U12、U4atac、U6atac和U5 snRNP），揭示了次要剪接体在组装过程中对U12型内含子上5’剪接位点识别的分子机理，解决了剪接体激活过程中5’剪接位点如何逐步进入活性位点的重要问题；通过与主要剪接体的结构比较分析了U2型和U12型内含子识别的结构基础， 首次从分子层面提出了主要、次要剪接体如何区分剪接位点并正确完成组装的模型（ 点击阅读 ）。

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