在现代创新药的研发与商业化过程中，知识产权，尤其是专利，已经成为了一个不可忽视的关键要素。一方面，强大的专利保护策略可以为产品保驾护航，确保其在市场上拥有足够的独占期。另一方面，在整个产品生命周期中，对知识产权侵权风险的排查同样至关重要，否则可能面临巨额赔偿，甚至可能对整个产品管线的运作造成影响。对于结构复杂、研发成本高昂且市场潜力巨大的ADC药物而言，相关的知识产权问题显得尤为突出和特殊。
在前一篇文章中（
世辉观点丨ADC领域专利保护策略与挑战系列文章（一）-Seagen与第一三共的法律较量及行业启示
），我们通过分析Seagen与第一三共之间关于ADC专利的激烈较量，初步揭示了ADC领域内的潜在知识产权挑战。本文将在前文的基础上，进一步深入剖析在ADC技术开发及其合作交易中应考虑的专利保护策略和风险防控措施，以期为本领域专业人士提供有价值的信息和实用指导。
ADC领域专利布局策略：从局部到整体、层层深入的保护网络
与传统的小分子药物或单克隆抗体药物不同，ADC药物的突出特点在于其“积木搭建”式结构，其中的“积木”包括抗体、连接子及细胞毒素三部分，而连接子本身还可进一步细分为抗体的偶联基团、可裂解部分以及发挥不同功能的间隔子等，其中的每一个模块都存在改进和优化的空间。如果沿用传统的专利布局思路，仅针对药物的整体分子结构进行布局，往往会导致保护范围和期限受限，且容易被竞争对手规避。
鉴于专利策略制定的这一挑战，药企需采取更为精细化和战略性的专利布局方法，以确保对其创新药物和技术的全面保护。通过深入分析第一三共公司对Enhertu的专利策略，我们可以具体了解如何有效地实现这一目标。
第一三共对Enhertu的专利布局策略可以用“模块化”与“长期性”这两个关键词来概括。
早在1995年，当第一制药与养乐多共同设计出依喜替康时，双方就在美国申请了专利对其分子结构进行保护(US5658920)，相关专利目前已过期。1997年，第一制药与药物输送系统研究所共同申请了一项涉及葡聚糖多元醇与药物的缀合物的专利PCT/JP97/01914，其中披露了四肽连接子GGFG。
第一制药与三共公司合并成立第一三共后，公司继续深化ADC领域的研发，并于2013年针对连接子与细胞毒素的结构deruxtecan提交了专利PCT/JP2013/006069。2016年，针对由抗HER2抗体曲妥珠单抗与deruxtecan偶联所得的ADC，公司进一步提交了专利PCT/JP2015/000355，对完整的ADC结构进行保护。
除了对核心技术进行多重化、模块化的保护外，第一三共还对Enhertu进行长期持续的外围专利布局，围绕着Enhertu的相关制剂(PCT/JP2018/030882)、多种适应症(PCT/JP2015/000355、PCT/JP2019/020886、PCT/JP2019/029765)、制备方法(PCT/JP2019/028949)、与不同药物的联用(PCT/JP2017/044426、PCT/JP2019/030635、PCT/IB2021/055547)等多个方面进行了全方位的布局。此外，基于deruxtecan这一技术平台，第一三共也在持续开发其它靶点的ADC药物，并申请了专利，如PCT/JP2015/002020 (靶向HER3)、PCT/JP2018/001065 (靶向GPR20)、PCT/EP2019/062758 (靶向MUC1)等。
通过上文对Enhertu专利布局的分析，我们发现，第一三共针对其ADC技术采取的布局策略中极为重要的特点就是“模块化”，即跟随研发进程对细胞毒素结构、连接子结构、直至最终的完整结构进行层层递进的保护。这不仅合理地扩大了保护范围，延长了专利保护期，还有助于企业形成有效的技术平台，在此基础上持续开发多种产品并开展外部合作。例如，第一三共依赖其独特的连接子设计，在Enhertu之后，通过将该连接子与不同的抗体或细胞毒素结合，开发了多种新一代产品，如靶向TROP-2的DS-1062、靶向HER3的Patritumab deruxtecan、靶向B7-H3的DS-7300等。
同样，第一三共的竞争对手Seagen也采取了类似的模块化布局策略，即基于其掌握的澳瑞他汀类毒素以及Firestone Linker技术进行由内到外的层层布局，由此不仅利用该技术平台自主开发了多款已上市药物，还通过向不同企业授权而获取可观的特许权使用费，巩固了其市场地位。
除了对各个关键模块进行专利布局外，对现有药物的深度挖掘也是一条可行的专利布局策略。例如，ADC药物通过其特异性靶向能力，能够将毒素精准输送至肿瘤细胞，从而扩大药物的治疗窗口，使得一些因毒性过强而曾被认为不适用于临床的药物在ADC领域重获新生。第一三共对于依喜替康的二次开发就是一个成功的例子。因此将这类已知药物与适宜的连接子和抗体结合形成ADC药物也是一条值得探索的专利挖掘路径。
对专利策略进行动态调整，通过外围专利进一步延长保护期
除了围绕核心技术进行布局外，企业还需随着技术的发展和市场的变化及时对专利策略进行动态调整。例如，在临床试验中对不同适应症进行扩展及专利布局，又或者随着新的偶联技术的开发，也可能需要针对相关技术申请新的专利。这种周密的外围专利布局策略能够在核心专利到期后继续为产品提供坚实的保护伞，有效延长企业在市场上的独占时期，从而维持其竞争优势。
在精心构筑全面的专利保护体系的同时，确保“自由实施”（Freedom to Operate，简称FTO）同样是ADC领域知识产权管理中的关键环节。
关于FTO，存在一种普遍的误解，即一旦某项技术被授予专利，便自动确保了其自由实施的权利。然而，现实情况是，即便对某项技术或产品（例如抗体）进行了改进并获得了新的专利，该产品或技术仍可能受到早期专利保护的制约。如果早期专利仍然有效，它可能会对产品或技术的未来实施造成障碍。鉴于ADC药物的结构复杂性以及该领域众多参与者构建的专利壁垒，FTO问题尤为突出且至关重要。
ADC领域的FTO挑战主要源于其多方面的侵权风险，包括抗体、连接子、细胞毒素、偶联技术以及抗体改造技术等。例如，许多ADC药物是基于已知靶点和现有抗体或细胞毒素药物开发的，这就要求开发者注意所使用的抗体或细胞毒素是否受到现有专利的保护。同时，该领域早期的领军企业已经开发出一些独特且广受认可的技术平台，如Seagen的MMAE及vedotin技术，企业在开发新产品时必须警惕是否可能侵犯这些技术平台的专利。此外，基于抗体改造的ADC定点偶联技术可能涉及基因编辑技术，这也需要关注潜在的专利侵权风险。因此，在整个ADC产品的研发和商业化过程中，持续关注FTO风险、预先识别潜在的侵权专利并制定应对策略至关重要。
中国企业出海需紧密关注主要竞争对手动态，建立专利预警机制
对于中国企业而言，在“走出去”的过程中，还需特别留意美国特有的继续申请(continuation application)制度。该制度允许发明人在原始专利申请(母案)的基础上提交新的申请，根据说明书概括出与母案不同的权利要求范围。继续申请没有数量限制，因此专利权人可以在专利保护期内不断修改权利要求提出新的申请。继续申请制度为专利权人提供了一定的灵活性，但也逐渐成为生物医药领域企业用来狙击竞争对手的一种常用策略。例如，在Seagen与第一三共的纷争中，Seagen就是利用了继续申请制度，为第一三共的产品定制了一项专利进行狙击。在此前热议的艾伯维诉百济神州案中也出现了类似情况。为了规避此类风险，中国企业在国际化过程中不仅需要针对现有专利的侵权风险进行排查，还需建立专利预警机制，持续监控该领域内主要竞争对手的动态，并提前准备应对措施。
总之，ADC领域的FTO风险管理是一个复杂的过程，它要求企业不仅要深入理解相关技术，还要精通专利法律，并持续跟踪市场动态，建立专利预警机制。通过这样的全方位管理和预警，企业才能确保其ADC产品在激烈的市场竞争中稳健前行。
ADC领域合作开发及技术交易中需要注意的知识产权问题
由于ADC技术横跨生物技术和有机化学等多个学科领域，实践中，企业为了整合各自的技术优势而进行技术交易与合作已经成为常态。随着该领域交易热度的持续上升，与之相关的知识产权问题也逐渐成为焦点。
