基础研究|中山大学学者揭示LncRNA调控肿瘤免疫新机制

近日，中山大学宋尔卫教授及苏士成副教授课题组揭示了 LncRNA 通过调控T细胞亚群的凋亡敏感性，从而改变肿瘤微环境中T细胞亚群的平衡，造成肿瘤免疫逃逸的新机制。研究成果以 “NKILA LncRNA Promotes Tumor Immune Evasion by Sensitizing T Cells to Activation-induced Cell Death” （长链非编码RNA NKILA通过调控T细胞的凋亡敏感性促进肿瘤免疫逃逸）为题，于2018年9月17日在 Nature Immunology 上在线发表。宋尔卫、苏士成为文章的共同通讯作者，中山大学黄迪博士为第一作者，中山大学为唯一作者单位。

肿瘤免疫是机体对肿瘤细胞产生的特异性免疫反应。免疫系统通过识别肿瘤特异性抗原并递呈给T细胞，T细胞特异地清除这些“非正常”细胞，抵御肿瘤的发生发展。近年来，肿瘤免疫治疗取得了重大的突破，针对免疫检查点的抗体治疗、以及 CAR-T 为代表的细胞过继治疗等越来越多的免疫治疗方法获得了 FDA 突破性疗法资格。肿瘤免疫治疗能够在患者中产生持久抗肿瘤免疫记忆，即便治疗停止，仍然具有长期的保护作用，与其他传统的肿瘤治疗手段相比更具优势。

目前，免疫治疗的效果受限于肿瘤免疫逃逸。肿瘤免疫逃逸是指肿瘤细胞通过自身或微环境的改变，从而逃避免疫系统识别和攻击。肿瘤微环境的复杂网络显著地削弱了免疫治疗的功效，使免疫治疗在实体瘤中的开展仍有很大困难。促进肿瘤免疫逃逸的微环境有一个重要的特点：免疫抑制T细胞 ( Treg,T _H 2) 富集，而抗肿瘤T细胞 ( CTL,T _H 1 ) 缺乏。既往的研究多聚焦于肿瘤微环境使幼稚T细胞更多地分化为免疫抑制T细胞，或者免疫抑制T细胞的募集和增殖远高于抗肿瘤的T细胞。除此之外，是否还存在其他的调控机制尚未完全明确。

该课题组研究发现，在乳腺癌、肺癌的临床标本中，浸润的抗肿瘤T细胞 ( CTL,T _H 1 ) 大部分处于凋亡状态，而免疫抑制T细胞( Treg,T _H 2 ) 的凋亡极少。同时证明，尽管不同T细胞亚群Fas受体的表达量并无明显差异，抗肿瘤T细胞 ( CTL, T _H 1 ) 在体外易被FasL诱导凋亡，而免疫抑制T细胞 ( Treg,T _H 2) 则不易被FasL诱导凋亡，从而揭示了抗肿瘤T细胞 ( CTL,T _H 1 ) 、免疫抑制T细胞 ( Treg,T _H 2 ) 对肿瘤微环境中的 FasL 凋亡信号的反应性差异是导致肿瘤免疫逃逸的新机制。通过对比不同T细胞亚群的 LncRNA 表达谱，发现 NKILA 在凋亡敏感的T细胞中明显高表达，而沉默 NKILA 可使凋亡减少，杀伤功能明显增加。同样， NKILA 在凋亡敏感的 T _H 1 中高表达，在凋亡耐受的 Treg 和 T _H 2 中低表达，介导了不同 T 细胞亚群的凋亡敏感性。进一步探索其机制，发现 NKILA 的转录受 IFNγ- -STAT1 通路及 TCR- 钙调素信号通路共同调控， TCR- 钙调素信号将结合于 NKILA 启动子的 HDAC 移除，便于 CTL/ T _H 1 相关转录因子 STAT1 进入呈“开放”状态的启动子区，从而上调 NKILA；NKILA 通过遮挡IκBα的磷酸化位点，抑制 NF-κB 通路及下游抗凋亡基因转录，使 CTL 及 T _H 1