随着人们物质生活条件的改善，2型糖尿病的发病率越来越高，据统计全球约有3亿糖尿病患者，可能还有更多未发现的糖尿病前期患者。因此研究者们一直致力于糖尿病机制和新药物的研究。西兰花素有“蔬菜皇冠”之称，它含有丰富的萝卜硫素（Sulforaphane,SFN），具有天然的防癌抗癌抗氧化作用。
近来Axelsson等发现富含萝卜硫素西兰花芽提取物能够显著降低2型糖尿病（
T2D
）患者的空腹血糖，控制血糖水平。研究成果发表在2017年6月《Sci Trans Med》期刊上，文章一经发表就吸引了人们的极大关注，《Nature Reviews Drug Discovery》（2017,16,530）进行了研究热点报道。今天荷叶同大家分享这篇文献。（回复
170816
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第一步，研究设想的提出。
不同疾病对组织器官的影响各不相同，体现在基因表达谱的差异性，这些差异表达基因就是疾病的“特征指纹”（disease signature）。而药物除了作用于靶标外，也会对机体的组织器官产生各种影响，用药前后也有基因的差异表达，可称为药物的“特征指纹”（drug signature）。如果糖尿病肝脏（葡萄糖的主要生成器官）上调A基因，下调B基因，而C分子能导致A基因下调，B基因上调，C分子是否能治疗糖尿病呢？
作者采取这种整合基因组的方法，首先对ApoE KO代谢综合征小鼠肝脏进行表达谱分析，筛选出可能与高血糖相关的1720个基因。然后通过Bayesian建模、比对T2D遗传风险变异和T2D人肝样本的SNP数据库，最终获得50个差异表达基因。接着以这50个基因为过滤条件，在GEO和欧洲生物信息机构的数据库中，筛选了3800个化合物作用于细胞系或组织的基因芯片结果，得到KS评分高的10个化合物。最令人感兴趣的就是有抗癌抗氧化作用的萝卜硫素SFN。
第二步，在肝细胞中观察SFN对葡萄糖产生的影响。
作者首先在肝癌细胞H4IIE中观察SFN的作用，发现随着SFN浓度增加，其抑制葡萄糖产生的能力越强，并且和胰岛素联合应用时起相加的作用，而经典的二甲双胍与胰岛素起协同作用。
研究者进一步在小鼠原代肝细胞上实验，发现SFN能降低肝细胞葡萄糖的产生。
第三步，在动物水平观察SFN对血糖的影响。
作者选用了大鼠和小鼠模型。在大鼠模型中，给予60％高脂饮食HFD或60％高果糖HFrD，同时持续给予SFN，发现SFN能显著改善大鼠的糖耐量和对胰岛素敏感性。
同时，在11个月60％HFD或6个月60％HFrD的模型大鼠中，给予SFN治疗2周就能明显改善大鼠的糖耐量。
与之一致，在60％HFD的小鼠糖尿病模型中，SFN亦能有效改善小鼠糖耐量和增加其对胰岛素的敏感性，同时降低肝脏甘油三酯的含量。
第四步，探讨SFN降低血糖的机制。
以往研究发现SFN主要影响转录因子NFR2，作者因此以Western blot检测了NRF2的入核（激活过程）。研究发现在肝细胞中SFN促进NRF2入核，并且呈浓度依赖性。敲低NRF2显著抑制SFN的降血糖作用，提示SFN在很大程度上通过NRF2抑制葡萄糖的产生。
那么NRF2又是调节哪些下游分子来影响葡萄糖的产生呢？研究者通过表达谱芯片重点分析了糖异生相关基因的表达，发现SFN能抑制PCK1（磷酸烯醇丙酮酸羧激酶，糖异生的限速酶），FBP1（果糖二磷酸酶1）和G6PC（葡萄糖6磷酸酶）的表达。而且敲低NRF2使SFN对PCK1的抑制作用减弱。
第五步，SFN的临床实验，观察西兰花芽提取物BSE对血糖的影响。
研究者首先在细胞和动物水平验证了富含SFN的西兰花芽提取物BSE也能够降低血糖。接着选择了103例T2D（患病时间小于10年），进行随机双盲对照实验，两组都给予二甲双胍，其中一组同时给予BSE，一组给予安慰剂。通过12周的治疗，发现BSE能显著降低失控T2D肥胖患者的糖化血红蛋白HbA1c和空腹血糖。
1、文章的整体研究思路不难：生物信息学方法拿到候选分子，接着在细胞水平、动物水平验证候选分子的功能，最后到临床实验。
2、荷叶觉得第一步生物信息学分析难倒了95％以上的人。当我们面对自己做的芯片结果或数据库里的海量数据时，时常会抓瞎，要么纯靠运气挑选候选分子。以前听说有的实验室做了芯片，筛选了一堆差异表达基因，一个学生分一个基因当做课题。生物信息分析不容易，这也是为什么生物信息学这么火热的原因。
3、这篇文章另一精华之处是进行了临床研究，一般的化合物想应用于患者，绝对要经历蜿蜒曲折的道路的（安全性的考量），可瞧瞧这里，竟然是我们盘中餐西兰花里富含的SFN。当然这也不能直接用纯化的SFN，但是可以用西兰花提取物，进行等效换算，极大的缩短了新药的研发时间。荷叶想：咱国家有食疗的传统，或许其他的什么水果、蔬菜里也有什么目前没发现的有用成分？
下班回家赶紧去菜市场买点西兰花！下馆子也来盘西兰花吧！（呵呵）
参考文献
1.Axelsson AS, Tubbs E, Mecham B, Chacko S, Nenonen HA, Tang Y, Fahey JW, Derry JMJ, Wollheim CB, Wierup N, Haymond MW, Friend SH, Mulder H, Rosengren AH.Sulforaphane reduces hepatic glucose production and improves glucose control in patients with type 2 diabetes. Sci Transl Med. 2017 Jun 14;9(394).
doi: 10.1126/scitranslmed.aah4477.
2.Sarah Crunkhorn. Type 2 diabetes: Broccoli extract lowers glucose levels. Nature Reviews Drug Discovery, 2017, 16, 530.
