专栏名称: 解说科研项目

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EBiomedicine(IF6.183):钙离子激活的CLCA1通过蛋白水解活性控制结肠粘液的扩展

解说科研项目 · 公众号 · · 2019-02-09 11:25

正文

2018 年 7 月，来自瑞典哥德堡大学和柏林自由大学的研究人员在 EBioMedicine 上发表了题为 “Calcium-activated Chloride Channel Regulator 1 (CLCA1) Controls Mucus Expansion in Colon by Proteolytic Activity” 的原创性论文，文章主要报道了钙离子激活的氯离子通道辅助蛋白 1 (CLCA1) 通过蛋白水解活性在维持结肠粘液动力学和稳态中的重要作用。

人体非角化上皮均有粘液层的保护。粘液层的异常和溃疡性结肠炎、蠕虫感染、囊性纤维化、哮喘以及慢性阻塞性肺病等疾病有关。除了润滑作用以外，结肠粘液层还是抵御肠道微生物的首要防线。结肠粘液层由粘稠的内层和相对疏松的外层组成。当内层受到侵扰时，粘稠的内层会被蛋白水解而后扩展转变成相对疏松的外层。而粘液淤滞则不利于内外层的转变，从而引发相关的疾病。结肠粘液层的稳态不仅和蛋白水解有关，还和粘液的产生、分泌以及离子环境有关。但是目前维持结肠粘液动力学的机制以及其对功能性粘液层的重要性仍未明确。

为此，课题组通过人类结肠组织标本、小鼠动物模型、蛋白质组学、离体粘液分析测量、蛋白表达纯化和基因突变分析等多种方法发现结肠粘液动力学的维持和金属蛋白酶有关，而 CLCA1 是参与其中的重要分子。 CLCA1 基因在人和小鼠中的肠道粘膜中高表达，其不仅能调节钙离子激活的氯离子通道，还能利用其 N 端的金属水解酶结构域发挥金属蛋白酶的作用。本研究发现， CLCA1 能通过其金属蛋白酶活性而非离子和粘液的分泌来促进正常粘液层的增厚扩展和淤滞粘液的去除（图 1 和 2 ）。当 CLCA1 基因被敲除后，其生理功能能被半胱氨酸蛋白酶所补偿也进一步验证了金属蛋白酶活性对 CLCA1 维持结肠粘液稳态功能的重要性。