★ Bempedoic acid是一种前体药物，在肝脏中被转化为活性形式——ACL酶竞争性抑制剂bempedoic-CoA。
★ ACL是负责肝细胞生成胞浆乙酰辅酶A的酶，而胞浆乙酰辅酶A是甲羟戊酸途径中胆固醇生物合成的前体。
★ ACL是LDL-C和CV风险降低的独特目标，因为它可以生成脂肪酸和胆固醇合成所需的前体。并且已经证明ACL的遗传抑制可上调McArdle细胞中LDL受体的表达和活性。
★ Bempedoic acid治疗的主要表现是LDL-C受体活性的增加和随后的LDL-C血浆浓度的降低。
★ 将Bempedoic acid转化为Bempedoic-CoA的肝酰基-CoA合成酶（ACS），可以催化脂肪酸的CoA硫酯化，从而调节脂肪酸的分布和传递成复杂脂质。
★ 长链的酰基辅酶A合成酶1（ACSVL1）已经被确定为负责将Bempedoic acid活化成Bempedoic-CoA的ACS特异性同工型酶。
★ Bempedoic-CoA的形成与人肝脏亚细胞中的ACSVL1表达相关，并且已经证明具有小干扰RNA的ACSVL1的遗传沉默可以防止McArdle细胞中形成Bempedoic-CoA。
★ ACSVL1在人类肝微粒体中高度表达，仅在肾脏中适度表达，并且在骨骼肌细胞中未被检测到。因此，ACSVL1（Bempedoic-CoA的活性位点）的分布似乎是理想的，可以干扰肝脏胆固醇的合成，但对其他组织的影响很小。
★ 特别是骨骼肌中不存在ASCVL1，可能会有效降低LDL-C，并且可以降低与肌肉相关的AE风险。
3、Bempedoic acid的临床特点
目前已经对多个人群进行或者正在进行临床试验，试验人群包括高胆固醇血症、甘油三酸酯正常或升高，高胆固醇血症和2型糖尿病（DMt2），高胆固醇血症和他汀类耐药，高胆固醇血症和高血压的患者。另外，也进行了与他汀类药物或依折麦布组合应用的研究。
2011年10月-至今共进行了8项II临床试验，临床研究中Bemperoic acid对脂质和脂蛋白的影响总结概要如下。
3.1对于胆固醇升高，甘油三酯正常或升高患者的有效性和安全性
3.1.1 临床试验背景信息
★ II期临床试验（NCT01262638）研究了Bemperoic acid对于177例甘油三酯正常（<150mg/ dl）和升高（150-<400 mg/dl）和高胆固醇血症患者的安全性和有效性。
★ 受试患者被随机接受安慰剂或Bemperoic acid 40、80或120mg/天，为期12周。
★ 各组的基线特征非常相似：平均年龄56-59岁，LDL-C基线平均在163和170mg/dl之间。
3.1.2 临床试验结果
★ 与安慰剂组的LDL- C平均降低2.1±2.2％相比，Bemperoic acid 120mg组的LDL-C降低26.6±2.2％，有显著的统计学差异（P<0.001）。
★ LDL-C的降低似乎发生在治疗的前2周，其后趋于稳定。
★ 甘油三酯的状态（正常或升高）似乎没有影响LDL-C降低。
★ 非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C）和载脂蛋白B（apoB）的减少幅度与LDL-C的降低相似。
★ 低密度脂蛋白颗粒数量和CV风险的新标志物的降低，以及在最高和最低剂量下观察到HDL颗粒数量的增加，具有统计学差异。
★ 脂蛋白(a)似乎不被Bemperoic acid改变。
★ 迄今为止，本试验或任何其他试验尚未出现安全问题。
3.2对于DMt2患者的有效性和安全性
3.2.1 临床试验背景信息
★ II期临床试验（NCT01607294）研究了Bemperoic acid对于高CVD风险DMt2患者的有效性和安全性。
★ 60名患有高胆固醇血症的DMt2患者被随机接受安慰剂4周或Bemperoic acid（80mg /天2周，然后120mg /天2周）。
3.2.2 临床试验结果
★ 与安慰剂相比，LDL-C降低了39％（95％置信区间[CI]：46.2, 31.7，p<0.0001）；非HDL-C降低31.4％（38.0-24.8，p=0.0001）和总胆固醇降低24.6％（29.9-19.4，p<0.001）。
★ Bemperoic acid组使高敏C反应蛋白（hsCRP）中位值降低40.5％，与安慰剂组11.0％相比，具有显著差异（p=0.0011）。
★ 相比之下，HDL-C、甘油三酯、游离脂肪酸或空腹胰岛素组之间差异无统计学意义，表明Bemperoic acid对这些参数具有中性作用。
★ 此外与某些他汀类药物研究结果不同，Bemperoic acid对葡萄糖的影响是中性的。
3.3对于他汀不耐受患者的有效性和安全性
他汀类药物不耐受被定义为至少有一种他汀类药物在停药后4周内发生肌肉相关的不良反应。他汀类药物不耐受会恶化治疗的依从性，增加药物停药率，并且可以限制CV风险降低的有效性，因此在对他汀类药物治疗产生不利影响的患者中需要使用替代的降脂策略。
3.3.1 临床试验背景信息
★ II期临床试验（NCT01751984）研究了Bemperoic acid对于他汀类药物不耐受的高胆固醇血症患者的有效性和安全性。
★ 60名患有他汀类药物不耐受的高胆固醇血症患者被随机接受安慰剂（n = 19）或初始剂量为60 mg的Bemperoic acid，以每2周的间隔增加剂量，最终达到240mg的日剂量（n=37），为期8周。
3.3.2 临床试验结果
★ Bemperoic acid组降低的LDL-C比安慰剂组多28.7％（95％CI：-35.4至-22.1; p<0.0001）。并且观察到了相似的非HDL-C和总胆固醇具有统计学意义的显著降低。
★ Bemperoic acid组受试患者的ApoB降低了19.7±2.6％，而安慰剂组为4.4±3.8％（p=0.0019）。
★ Bemperoic acid组的hsCRP比安慰剂组显著降低（p=0.0022）。
★ 62例随机分配给Bemperoic acid的患者中有62%达到了LDL-C目标，而安慰剂组为零（p<0.0001）。
★ HDL-C、甘油三酸酯、apoA-I、脂蛋白（a）或游离脂肪酸组间差异无统计学意义。
★ 安慰剂组中79％和Bemperoic acid组中70％的患者报告了AE，导致了安慰剂组中16％和Bemperoic acid组中14％的患者停药。
★ 安慰剂组和Bemperoic acid组中具有相似百分比的患者报告有肌肉不良反应（32％比27％）。16％的安慰剂组患者由于肌肉相关的副作用而退出试验，而重要的是Bemperoic acid组没有由于肌肉相关副作用而退出试验的患者。
3.4 bemperoic acid和依折麦布联合治疗
依折麦布（通过阻断肠上皮细胞上的Niemann-Pick C1样蛋白1蛋白来降低胆固醇吸收）和Bempedoic acid（降低肝胆固醇生物合成导致LDLR上调）的联合治疗是一种合理的多靶点降脂方法，已经显示这种应用策略可使LDL-C降低高达48％。依折麦布常用于他汀类耐药患者；然而其作为降低LDL-C的单一疗法能力有限。因此，在他汀类药物不耐受患者中联合使用依折麦布和Bempedoic acid在改善LDL-C目标方面具有潜在价值。
3.4.1 临床试验背景信息
★ II期临床试验（NCT01941836）研究了Bemperoic acid对于349例包括对他汀类药物治疗有良好依从性和他汀类耐药患者的有效性和安全性。
★ 在这项研究中，他汀类药物不耐受被定义为不能耐受至少两种他汀类药物，包括一种在治疗期间使用最低剂量开始或增加的肌肉相关症状（如疼痛，疼痛，乏力或痉挛）的他汀类药物，当他汀类药物停用时可以解决。
★ 在12周试验中比较了将Beimpedoic acid（120或180 mg/天）和依折麦布（10mg/天）的联合使用与单药治疗的研究。
3.4.2 临床试验结果
★ 在12周试验中比较了将Beimpedoic acid（120或180 mg/天）和依折麦布（10mg/天）的联合使用与单药治疗的研究。
★ Beimpedoic acid 120mg剂量可以使LDL-C降低27.5±1.3％，180 mg剂量降低30.1±1.3％。apoB、LDL颗粒数、总胆固醇和非HDL-C也减少，并且与hsCRP的减少有关（30.1％，120 mg和40.2％，180 mg）。
★ 依折麦布单药治疗也与降低LDL-C、LDL颗粒数、总胆固醇和非HDL胆固醇相关，但所有这些降低都小于beimpedoic acid的降低，并具有统计学意义。
★ 120mg beimpedoic acid+10mg依折麦布使LDL-C降低43.1±2.6％；
180mg beimpedoic acid+10mg依折麦布使LDL-C降低47.7±2.8％，（p<0.0001）。
★ LDLC的降低在他汀类药物耐受和他汀类药物不耐受亚组患者中非常相似。
★ 联合应用组对于LDL颗粒数、apoB、总胆固醇和非HDL-C的降低在所有情况下都高于单药治疗组，这表明依折麦布和Beimpedoic acid对LDL-C降低的有益作用可以是累加的。
★ 120mg beimpedoic acid 停药AE发生频率为3.0%；
180mg beimpedoic acid停药AE发生频率为6.0%；
10mg 依折麦布停药AE发生频率为8.0%；
120mg beimpedoic acid+10mg依折麦布停药AE发生频率为8.0%；
180mg beimpedoic acid+10mg依折麦布停药AE发生频率为4.0%；
★ 所有治疗组肌肉相关性的AE发生率相似。这些结果没有引起关于使用bempedoic acid的安全性问题。
3.5 Bempedoic acid和他汀类药物联合治疗
3.5.1 II期临床试验（NCT01779453）
★ II期临床试验（NCT01779453）中，患者在基线时服用10mg阿托伐他汀和安慰剂（n = 19）或在8周内滴定至240mg /天（n = 42）的Bempedoic acid。
★ 与安慰剂相比，Bempedoic acid与LDL-C减少22％相关（95％CI：11.4-32.7％），组间差异有统计学意义（p=0.0001）。
★ 对于hsCRP，安慰剂组减少9％，而bempedoic acid组降低23.5％（p=0.33）。
★ 没有注意到与bempedoic acid相关的安全问题。
3.5.2 II期临床试验（NCT02072161）
★ II期临床试验（NCT02072161）研究了134例在试验开始前至少3个月接受了阿托伐他汀10或20mg，辛伐他汀5、10或者20mg，瑞舒伐他汀5或10mg，普伐他汀10、20或40mg治疗的患者使用120、180mg Bempedoic acid或安慰剂后的效果。
★ 安慰剂组患者LDL-C降低了4.2±4.2％，120和180 mg Bempedoic acid组患者分别降低了17.3±4.0％和24.3±4.2％。0.001
★ 与以前的研究结果一致，使用Bempedoic acid治疗后观察到hsCRP的降低（尽管没有统计学意义，但安慰剂组的hsCRP没有改变，而在120mg和180mg组中，hsCRP分别降低了21.8％[p=0.26]和29.8％[p=0.08]）。
★ 对于上述所有其他试验，Beimpedoic acid的不良反应特征与试验中的安慰剂组非常相似。
