免疫检查点抑制剂
（ICIs）
通过阻断CTLA-4、PD-1或PD-L1，已成为多种癌症的高效治疗方法。通常，因为会产生大量新抗原, 高突变负荷的肿瘤对ICIs反应较好。然而，透明细胞肾细胞癌
（ccRCC）
虽突变较少，却对ICIs反应显著，提示ccRCC可能存在尚未被发现的特异性抗原，如内源性逆转录病毒
（ERVs）
。ERVs占人类基因组的8%，在癌症中常因表观遗传改变而被转录和翻译。研究表明，ccRCC中ERVs表达水平较高，且与ICI反应相关。
2025年2月28日，哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所的诺奖得主
William Kaelin
、免疫疗法和癌症疫苗先驱
Catherine Wu
以及Broad研究所蛋白质组学专家
Steven Carr
的研究团队
（共同一作为蒋沁沁、David A. Braun和Karl R. Clauser）
在
Cell
杂志上发表了文章
HIF regulates multiple translated endogenous retroviruses: Implications for cancer immunotherapy
，
揭示了缺氧诱导因子
（HIF）
在透明细胞肾细胞癌
（ccRCC）
中通过调控ERVs表达驱动肿瘤免疫原性的机制。研究发现，HIF转录因子诱导多个ERVs的表达，这些ERVs在ccRCC中被翻译成HLA结合的肽段，并能够引发抗原特异性T细胞反应。这一发现为癌症免疫治疗提供了新的启示。
二十多年前，美国国立卫生研究院
（NIH）
的Richard Childs团队对74名晚期肾癌患者进行异体干细胞移植
（allo-SCTs）
，发现近一半患者出现反应，其中11.7%完全缓解
（CR）
。在一名完全缓解者中，供体来源的T细胞能识别并杀死表达由ERV
（ERVE-4）
产生的肽段的肿瘤细胞。ERVE-4在ccRCC中特异性表达，并受HIF2调控，这解释了其在ccRCC中的上调现象
【1-3】
。基于这一发现，推测ERVE-4不具有独特性，它只是ccRCC中潜在免疫原性HIF2响应ERVs的一个代表。
研究团队首先通过RNA测序
（RNA-seq）
和定量PCR
（RT-qPCR）
技术，在ccRCC细胞系
（如786-O和A-498）
中鉴定了多个HIF2α响应的ERVs，包括ERVE-4、ERV3.2和ERV4700。这些ERVs的表达在HIF2α活性高时显著上调，而在HIF2α被抑制时下调。
为进一步揭示HIF2α调控ERVs的机制，团队结合ChIP-seq技术，发现HIF2α直接结合到多个ERVs的邻近区域，表明其通过直接调控ERVs的转录驱动其在ccRCC中的表达。此外，通过PRO-seq技术，研究进一步证实HIF2α能够快速调控ERVs的转录活性，为HIF2α在ccRCC中调控ERVs的分子机制提供了直接证据。
为了验证这些ERVs的翻译和免疫原性，研究团队进行了多核糖体测序
（Polysome-seq）
和HLA免疫沉淀/质谱分析
（HLA-IP/MS）
，发现多个HIF2α响应的ERVs
（如ERVE-4、ERV3.2和ERV4818）
能够被翻译成HLA结合的肽段。这些肽段在ccRCC细胞表面呈现，并可能被T细胞识别。通过单细胞RNA测序
（scRNA-seq）
和染色质可及性分析
（scATAC-seq）
，研究进一步证实这些ERVs主要在ccRCC肿瘤细胞中表达，而非浸润的免疫细胞。
在临床样本中，研究团队通过质谱分析鉴定了22种来自ERVs的HLA结合肽段，其中部分肽段在ccRCC患者中具有肿瘤特异性。通过ELISpot实验和小鼠模型，研究发现部分ERV衍生的肽段能够激发T细胞免疫反应，表明这些肽段具有潜在的免疫原性。此外，研究还发现异体干细胞移植
（allo-SCT）
后，完全缓解者
（CR）
的外周血单核细胞
（PBMCs）
对ERV衍生肽段的反应性增强，进一步支持了ERVs在ccRCC免疫治疗中的潜力。同时，研究团队利用T-Scan平台分析了10名对免疫检查点抑制剂
（ICI）
有反应的ccRCC患者的肿瘤浸润淋巴细胞
（TILs）
，发现VHL野生型或状态不确定的肿瘤中，TILs对ERV衍生肽无反应，而在VHL突变肿瘤中，多个ERV衍生肽
（如ERVE-4和ERV4700来源的肽）
显示出潜在的免疫原性。
综上所述，
本研究揭示了HIF2通过调控ERVs表达驱动ccRCC免疫原性的新机制，并证明了ERV衍生的HLA结合肽段具有激发抗肿瘤免疫反应的潜力。
这些发现为开发主动免疫疗法
（如靶向ERV的治疗性癌症疫苗）
和基于TCR的过继免疫疗法
（如基于自体或异体T细胞表达异源ERV反应性TCR的疗法，或基于可溶性TCR模拟物，如针对癌症的免疫动员单克隆TCR（ImmTACs）和TCR模拟抗体）
提供了重要的理论依据和实践价值。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00156-4
参考文献
1. Childs, R., Chernoff, A., Contentin, N., Bahceci, E., Schrump, D., Leitman, S., Read, E.J., Tisdale, J., Dunbar, C., Linehan, W.M., et al. (2000). Regression of metastatic renal-cell carcinoma after nonmyeloablative allogeneic peripheral-blood stem-cell transplantation. N Engl J Med 343, 750-758. 10.1056/NEJM200009143431101.
2. Takahashi, Y., Harashima, N., Kajigaya, S., Yokoyama, H., Cherkasova, E., McCoy, J.P., Hanada, K., Mena, O., Kurlander, R., Tawab, A., et al. (2008). Regression of human kidney cancer following allogeneic stem cell transplantation is associated with recognition of an HERV-E antigen by T cells. J Clin Invest 118, 1099-1109. 10.1172/JCI34409.
3. Cherkasova, E., Scrivani, C., Doh, S., Weisman, Q., Takahashi, Y., Harashima, N., Yokoyama, H., Srinivasan, R., Linehan, W.M., Lerman, M.I., and Childs, R.W. (2016). Detection of an Immunogenic HERV-E Envelope with Selective Expression in Clear Cell Kidney Cancer. Cancer Res 76, 2177-2185. 10.1158/0008-5472.CAN-15-3139.
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（*排名不分先后）
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